目的:1.通过对文献进行计量可视化分析,分析针灸治疗抑郁相关失眠的研究趋势,为整合针灸方案的提出奠定基础。2.通过临床随机对照试验,评价整合针灸方案治疗抑郁相关失眠的疗效及安全性,为临床治疗抑郁相关失眠提供有效方案。内容与方法:1.文献研究计算机检索中英文数据库:CNKI、万方、CBM、VIP、PubMed、Cochrane Central Register等中关于针灸治疗抑郁相关失眠的文献,检索日期截止至2016年。在文献计量学研究的基础上,纳入针灸治疗抑郁相关失眠的随机对照试验,运用CNKI专业情报学分析系统,进行描述性分析、计量可视化分析,探讨针灸治疗抑郁相关失眠的研究趋势。2.临床研究于广东省中医院门诊、微信平台招募志愿者,共纳入160例符合纳入标准的抑郁失眠患者。运用SPSS20.0软件包进行随机分组,分为四组:整合方案组、针刺+埋针组、针刺+精灸组、安慰组。(1)整合方案组干预措施:a)针刺;b)精灸;c)皮内针埋针。取穴:a)针刺取穴:百会、印堂、引气归元(中脘、下脘、气海、关元),合谷、太冲、照海(双侧);b)精灸取穴:四花穴、引气归元、足窍阴、涌泉,2壮/穴;c)皮内针取穴:双侧心俞、胆俞/厥阴俞、阳纲俞两组交替。(1)操作:①针刺操作:常规消毒局部,均采用管针垂直拍击进针,去掉针管后,合谷、太冲穴、照海,直刺0.5寸,小幅度均匀提插捻转3次,以得气为度;百会向正后方、印堂向鼻尖方向斜刺30°,两穴位进针均为0.5寸,小幅度均匀捻转3次,以得气为度,引气归元,直刺到达腹膜壁层。留针30min后出针。②精灸操作:用万花油标记穴位,取艾绒少许,将其捏成规格为:底直径2mm×高3mm的圆锥形艾柱,置于穴位上,用线香点燃,局部皮肤潮红、灼痛时,迅速取走,每穴灸2壮;③皮内针操作:使用颗粒型皮内针,沿脊柱方向于皮下横向刺入,针身刺入3-5mm,用医用胶布粘贴固定。疗程:每周两次,隔两天治疗一次,4周为一疗程,共2个疗程(8周)。(2)针刺+埋针组干预措施:a)针刺;b)皮内针埋针。取穴、操作、疗程同整合方案组。(3)针刺+精灸组干预措施:a)针刺;b)精灸。取穴、操作、疗程同整合方案组。(4)安慰组干预措施:a)非穴位浅刺;b)安慰精灸;c)安慰埋针取穴:百会旁、印堂旁、合谷旁、太冲旁、照海旁。百会旁、印堂旁..平各穴水平向左旁开lcm;合谷旁、太冲旁、照海旁:平各穴外侧lcm,心俞旁、胆俞旁:平各穴向外旁开lcm。安慰精灸、安慰埋针取穴同整合方案组。①非穴位浅刺操作:进针方法同方案组,但针身仅刺入穴位皮肤浅层0.2～0.3cm,且进针后不行手任何法。②安慰精灸操作:艾柱规格同上,用万花油将艾柱底面浸湿(1mm),将其置于穴位上,以线香点燃,待其灭掉时,将其拿走。每个穴位进行2次。③安慰埋针操作:使用颗粒型皮内针,将医用胶布贴于穴位上,将针尖不刺入皮肤,并用用胶布固定。(5)评价时点:疗效评价周期为8周,治疗结束后随访观察3个月。评价时点分别为治疗前基线期,治疗第8周时、随访第1个月、随访第3个月。(6)疗效评价:以匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和HAMD-24项为主要结局指标;以ActiGraph记录的睡眠效率、SF-36量表为次要结局指标对患者的病情进行评价和随访,并随时记录研究过程中的合并用药情况、不良反应进行安全性评估。参照尼莫地平法,基于PSQI减分率、基于HAMD减分率进行疗效评价。(7)统计方法:所有数据都采用双次录入以提高数据的准确性,采用SPSS20.0统计软件对数据进行统计分析,当双侧检验P<0.05认为差异有统计学意义;所有数据采用意向处理法分析,对两组剔除及脱落病人的缺失资料按最后一次的观察结果填补后进行分析。基线的组间比较,计数资料选用卡方检验,若有单元格的期望值<1,或20%以上的单元格期望值<5,则运用Fisher精确概率法;计量资料选用单因素方差分析,若总体有差异则通过Post Hoc Test进行两两比较,选择LSD法;组间各指标评分值多时点总体比较采用重复测量方差分析,各量表各时点组间比较及各组组内比较选用单因素方差分析,两两比较通过Post Hoc Test(LSD法);有效率比较选用卡方检验或Fisher精确概率法。结果:1.针灸治疗抑郁相关失眠文献计量可视化分析(1)一般情况经统计,于1989年至2016年已发表抑郁失眠相关文献共4319篇,最终纳入46文献进行分析,其中临床试验42篇,动物试验4篇。纳入的46篇文献,总参考文献211篇,共计被引用482次,总下载次数为16239次,平均每篇文献的参考文献有4.59篇,平均每篇文献被引用10.48次,献下载后被引用的比例为33.69%。(2)指标结果总趋势图显示,针灸治疗抑郁相关失眠文献的发表量呈逐年递增趋势。聚类分析结果显示,针灸治疗抑郁相关失眠文献中以"照海穴"作为关键词出现较多。来源分布以期刊发文量为主;期刊等级较低;作者分布较零散;机构以广州中医药大学、中山大学第一附属医院比重大。2.本团队抑郁相关疾病文献发表计量可视化分析(1)一般情况经统计,于1989年至2016年符文彬教授团队发表抑郁症、失眠症相关文献共70篇,共纳入59篇文献进行分析。总参考文献数296篇,总被引数543次,总下载数15953次,每篇论文平均参考文献数5.02篇,每篇文献平均被引9.2次,每篇论文被下载270.39次,下载被引比例为29.38%。(2)指标结果总趋势图显示,本团队近三年抑郁相关疾病文献的发表量呈平稳增长势头。根据聚类分析结果显示,围绕"临床疗效、随机对照、睡眠障碍"为关键词;穴位以"四关穴"、"印堂穴"、"八脉交会穴"为多。来源分布以期刊为主;发文量以中文核心期刊比重大;基金资助以国家级、省级课题为主;机构以广州中医药大学、广东省中医院为主。3.临床研究本研究共纳入病例160例,在研究过程中符合方案病例共计147例,其中完成全部16次治疗及随访的患者共计21例,完成80%次治疗的患者共计126例;共脱落或剔除患者13例:其中整合方案组脱落3例;针刺+埋针组脱落2例;针刺+精灸组脱落2例,安慰组脱落6例。(1)基线比较基线期,四组患者年龄、职业、性别、病程、治疗史、各量表评分等进卡方检验或方差分析比较,组间差异无统计学意义(P>0.05);说明治疗前四组受试者处于同一水平线。(2)主要指标①PSQI四组治疗各时点评分与治疗前对比,差异均有统计学意义(p值均<0.05)。第8周时,四组PSQI评分均与与随访1个月、随访3个月差异对比有统计学意义。成对比较显示,整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组无显著差异(P值分别为0.547、0.810);整合方案组、针刺+埋针组、针刺+精灸组与安慰组之间存在显著差异(P值分别为0.001,0.006、0.002)。②HAMD-24 项四组治疗各时点评分与治疗前对比,差异均有统计学意义(P<0.05)。第8周时,四组HAMD评分均与随访1个月、随访3个月差异对比有统计学意义。成对比较提示:整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组无显著差异(P值分别为0.274、0.092);整合方案组、针刺+埋针组、针刺+精灸组与安慰组之间存在显著差异(P值分别为0.000,0.000、0.000)。③基于ActiGraph记录的睡眠效率(SE)组间比较:在8周、随访1个月整合方案组与安慰组存在差异(P值分别为0.026,0.010,0.003);随访3个月,整合方案组与针刺+精灸组、安慰组对比有差异(P=0.031);余组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。组内比较:整合方案组各时点时点睡眠效率均较治疗前升高,差异比较有统计学意义;余无统计学意义(P>0.05)。针刺+埋针组各时点睡眠效率均较治疗前升高,差异比较有统计学意义;第8周与随访1个月、随访3个月差异比较有统计学意义(P值分别为0.000,0.000)。针刺+精灸组各时点睡眠效率均较治疗前升高,差异比较有统计学意义;第8周与随访1个月、随访3个月差异比较有统计学意义(P值分别为0.000,0.000)。安慰组各时点睡眠效率均较治疗前升高,差异比较有统计学意义(P值分别为0.000,0.000,0.000,0.000);第8周与随访1个月、随访3个月差异比较有统计学意义(P值分别为0.000,0.000);余无统计学意义(P>0.05)。④SF-36SF-36总分第8周治疗后,整合方案组与针刺+埋针组、安慰组差异对比有统计学意义(P值分别为0.002,0.000);与针刺+精灸组差异无统计学意义(P=0.096);随访1个月,整合方案组与针刺+埋针组、安慰组差异对比有统计学意义(P值分别为0.004,0.002),与针刺+精灸组差异无统计学意义(P=0.121);随访3个月,整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组、安慰组差异对比有统计学意义(P值分别为0.001,0.045,0.001)。SF-36各维度评分组内比较:整合方案组RP、VT、SF、RE、MH各时点评分有波动,差异对比无统计学意义(P>0.05);PF、BP、GH、MH各时点评分差异对比有统计学意义(P值分别为 0.013,0.000,0.009,0.038)。针刺+埋针组 PF、RP、GH、RE、MH 各时点评分有波动,差异对比无统计学意义(P＞0.05);BP各时点评分差异有统计学意义(P=0.042);针刺+精灸组PF、RP、GH、RE各时点评分有波动,差异对比无统计学意义(P>0.05);BP、VT、MH各时点评分差异有统计学意义(PP值分别为0.009,0.041,0.43);安慰组PF、RP、BP、GH、VT、RE、MH各时点评分有波动,差异对比无统计学意义(P>0.05)。组间比较:在PF、RP、BP、VT、SF、RE、MH,7个维度方面,整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组、安慰组差异比较均无统计学意义(P＞0.05);整合方案组与针刺+埋针组,GH差异对比有统计学意义(P=0,30);整合方案组与针刺+精灸组、安慰组GH差异对比无统计学意义(P>0.05)。(3)总有效率基于PSQI减分率的疗效评价:治疗8周末,四组总有效率分别为:87.50%,77.5%,75%,42.5%;整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组差异对比无统计学意义(P>0.05),整合方案组与安慰组差异对比有统计学意义(P=0.000)。随访1个月,四组总有效率分别为:82.5%,70%,67.5%,32.5%,整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组差异对比无统计学意义(P>0.05),整合方案组与安慰组差异对比有统计学意义(P=0.000)。随访3个月,四组总有效率分别为:80%,65%,60%,22.5%,整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组差异对比无统计学意义(P>0.05),整合方案组与安慰组差异对比有统计学意义(P=0.000)。基于HAMD减分率的疗效评价:治疗8周末,四组总有效率分别为:90%,75%,75%,60%;整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组、安慰组差异对比有统计学意义(P值分别为0.015,0.030,0.000)。随访1个月,四组总有效率分别为:85%,72.5%,65%,42.5%,整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组差异对比无统计学意义(P>0.05),整合方案组与安慰组差异对比有统计学意义(P=0.000)。随访3个月,四组总有效率分别为:80%,65%,62.5%,25%,整合方案组与针刺+埋针组、针刺+精灸组差异对比无统计学意义(P>0.05),整合方案组与安慰组差异对比有统计学意义(P=0.000)。(4)敏感性分析合并用药记录:"治疗期间四组患者使用抗抑郁药/安眠药总结"结果:整合方案组有6例报告合并用药,针刺+埋针组有8例报告合并用药情况;针刺+精灸组报告有7例报告合并用药;安慰组9例报告合并用药。PSQI评分敏感性分析:剔除四组中合并用药病例后,分析PSQI评分,采用重复测量方差分析:四组PSQI评分各时点差异具有统计学意义。第4周PSQI评分组间对比,整合方案组与针刺+精灸组间差异有统计学意义(P=0.039);余组间无统计学差异。第8周PSQI评分对比,前三组与安慰组对比差异有统计学意义(P值分别为0.000,0.016,0.000);余组间无统计学差异。随访1个月组间对比,前三组与安慰组对比差异有统计学意义(P值分别为0.000,0.001,0.000)余组间比较无统计学差异。随访3个月组间对比,前三组与安慰组对比差异有统计学意义(P值分别为0.000,0.001,0.013),余组间无统计学差异。HAMD评分敏感性分析:剔除四组中合并用药病例后,分析HAMD评分,采用重复测量方差分析:四组HAMD评分各时点差异具有统计学意义。第4周HAMD评分组间对比,整合方案组对比针刺+埋针组、针刺+精灸组、安慰组差异有统计学意义(P值分别为0.000,0.000);余组间无统计学差异。第8周HAMD评分组间对比,前三组与安慰组差异有统计学意义(P值分别为0.012,0.041,0.028),余组间差异无统计学意义。随访1个月组,整合方案组与针刺+埋针组、安慰组差异有统计学意义(P值分别为0.000,0.000),针刺+精灸组与安慰组差异有统计学意义(P=0.015),余组间无统计学差异;随访3个月,前三组与安慰组差异有统计学意义(P值分别为0.000,0.001,0.000),整合针灸组与针刺+埋针组差异有统计学意义(P=0.037),余组间差异无统计学意义。(5)安全性评价四组患者中共有17例患者报告1次不良事件,总发生率为10.63%,分别为血肿、疼痛、胶布过敏。四组间不良事件差异无统计学意(x2=1.946,P=0.584)。结论:1.抑郁相关失眠的文献发表呈平稳增长趋势;本团队进行了一系列研究抑郁相关疾病方面,为整合针灸方案奠定基础。2.本研究提示,在改善睡眠方面各组均有疗效,其中整合方案组、针刺+埋针组、针刺+精灸组优于安慰组;在改善抑郁方面各组均有疗效,且整合方案组疗效优于针刺+埋针、针刺+精灸、安慰组;在提高睡眠效率、改善生活质量方面,整合方案组效果最佳;在近期疗效方面,整合方案组疗效最佳;各组均安全。