【摘 要】
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传统药物研发成本高但效率低的主要原因是缺乏能准确预测人体对新药反应的临床前模型。常用的动物模型往往会出现与临床实验不一致的结果,其失败率高达90%,因而迫切需要重新建立新的更具代表性的人体器官和疾病的体外模型,加快对新药的筛选和检测,为后期临床实验提供有效数据。近些年来出现的微生理系统通过对细胞微环境的精确控制,旨在重建特定人体组织/器官的基本功能,动态模拟组织和器官水平上的生理或病理活动,已逐渐
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传统药物研发成本高但效率低的主要原因是缺乏能准确预测人体对新药反应的临床前模型。常用的动物模型往往会出现与临床实验不一致的结果,其失败率高达90%,因而迫切需要重新建立新的更具代表性的人体器官和疾病的体外模型,加快对新药的筛选和检测,为后期临床实验提供有效数据。近些年来出现的微生理系统通过对细胞微环境的精确控制,旨在重建特定人体组织/器官的基本功能,动态模拟组织和器官水平上的生理或病理活动,已逐渐成为公认的可替代动物模型的不二之选。构建微生理系统的一个关键因素是提供高度仿生的3D细胞和组织微环境,常用的方法是将细胞外基质结合至微生理系统中以促进细胞与基质或细胞与细胞之间的相互作用。然而,将细胞外基质如静电纺丝纳米纤维和水凝胶等精准地结合至微生理系统中,目前仍是一个亟待解决的难题。本论文提出了一种基于图案化纳米纤维的多功能微生理系统,通过琼脂水凝胶印章制备图案化纳米纤维,巧妙地将静电纺丝纳米纤维/水凝胶耦合入微生理系统,系统研究了微生理系统中的图案化纳米纤维或图案化水凝胶与细胞之间的相互作用,并对其在药物筛选领域的可能应用做了初步尝试。具体研究内容和结论如下:（1）基于图案化纳米纤维的微生理系统的制备:采用静电纺丝法分别制备了加入蛋白质（I型胶原/层粘连蛋白）和无机盐（乳酸钙）的纳米纤维。利用负载三氟乙醇的琼脂水凝胶印章实现了两种纳米纤维的微图案化,并将其耦合入具有并行通道结构的微生理系统。实验结果表明该微生理系统密封性良好,且图案化纳米纤维可以固定在该系统的任意指定位置。此外,通过静电纺丝和琼脂水凝胶印章刻蚀的多次循环使用,可以制备含复杂多层图案化纳米纤维结构的微生理系统。（2）基于图案化纳米纤维的微生理系统调控细胞行为:首先,通过调控图案化纳米纤维的组成,可实现微生理系统中特定区域的细胞富集,研究结果表明细胞富集主要受细胞浓度和细胞黏附时间的影响。其次,通过改变静电纺丝的接收装置,可制备取向纳米纤维并将其成功图案化,进而实现微生理系统中细胞的取向排列。实验发现,取向纤维组的细胞核长比高于随机取向纤维组,且取向纤维组的细胞角度分布集中在90°±10°。（3）基于图案化纳米纤维原位形成图案化水凝胶的微生理系统用于药物测试:通过静电纺丝可制备含乳酸钙的聚乳酸（PLLA）纳米纤维,在纤维成型过程中乳酸钙和PLLA发生相分离现象,带正电荷的Ca2+在电场力的作用下迁移聚集至纤维表面。利用琼脂水凝胶印章刻蚀法制备图案化PLLA/乳酸钙纳米纤维,当海藻酸钠溶液与PLLA/乳酸钙纳米纤维接触时,Ca2+立即从纤维中释放与海藻酸钠反应原位形成图案化的海藻酸钙水凝胶。一对一的图案化纳米纤维/水凝胶不但提高了水凝胶在微生理系统中的稳定性,而且可通过图案化水凝胶实现细胞的原位封装（即细胞的图案化）,精确构建3D细胞培养微环境。在此基础上,本工作进一步构建了乳腺癌模型,利用顺铂作为模型药物,评价了药物浓度、药物作用时间、肿瘤微环境对药物疗效的影响作用。实验数据表明,该微生理系统可以作为体外的药物检测平台。总之,本工作利用琼脂水凝胶印章制备了图案化纳米纤维,并成功构建了基于图案化纳米纤维/水凝胶的微生理系统,将细胞外基质以精确的方式引入微生理系统中,促进微生理系统中细胞-基质,细胞-细胞间的相互作用,为体外器官和疾病模型的构建和深入研究提供了新的思路。
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