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氟苯尼考是一种优良的动物专用广谱抗生素,兽医临床上广泛应用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗,效果显著。悬乳剂是一种药物新剂型,其作为药物载体可延缓或控制药物释放。本试验旨在研究氟苯尼考悬乳剂的制备,并对氟苯尼考悬乳剂开展安全性评价和药物动力学研究。
采用正交设计法对氟苯尼考悬乳剂的处方进行筛选,得到其优选处方为:氟苯尼考20%、大豆油30%、乳化剂10%、助乳化剂6.67%、助悬剂0.1%,注射用水加至100%,经均质乳化机搅拌(12000r/min,15min)即得。其药物颗粒小,粒径均一,沉降速度慢,易于重分散,通针性良好,为氟苯尼考的兽医临床应用提供一种新的药物剂型。采用强光照射试验和6个月加速试验对氟苯尼考悬乳剂进行了稳定性研究,结果显示试验期间所有试验样品的相对含量、外观形状、颗粒细度等均未见明显变化,未见分解产物,仅pH值略有下降,表明氟苯尼考悬乳剂对光、热稳定。
通过试验研究对氟苯尼考悬乳剂的安全性进行评价。采用豚鼠和家兔分别进行本品的全身用药过敏性、肌肉局部刺激性及家兔红细胞体外溶血性试验研究,用改良寇氏法对小鼠的LD50进行了测定。结果显示本品临床给药剂量对豚鼠无全身过敏性、对家兔肌肉注射给药无明显局部刺激性、对家兔红细胞无体外溶血性。氟苯尼考悬乳剂的LD50为3346.57mg/kg,95%可信限范围为2855.01~3922.76mg/kg,符合低毒标准,表明本品的各项安全性均良好,为实际应用提供了有力依据。
选用21头健康猪,随机分为3组进行静注、肌注氟苯尼考注射液和肌注氟苯尼考悬乳剂在猪体内的药物动力学研究。给药剂量为20mg/kg,HPLC法检测血浆中氟苯尼考的浓度,采用3P97药物动力学程序软件处理药时数据。猪静注氟苯尼考注射液后的药时数据符合无吸收的二室开放模型,主要药动学参数为:AUC为115.44±7.80(μg/mL)·h,消除半衰期t1/2B为3.39±0.10h,CL(s)为0.18±0.01 L/kg·h。猪肌注氟苯尼考注射液后的药时数据符合一级吸收的一室开放模型,主要药动学参数为:t1/2(ka)为0.66±0.05h,t1/2(ke)为5.30±0.28h,t(max)为2.25±0.14h,C(max)为9.56±0.73μg/mL,AUC为96.45±5.57(μg/mL)·h,V/F(c)为1.62±0.14 L/kg,CL/F(s)为0.21±0.01L/kg·h,F为83.55±4.82%。猪肌注氟苯尼考悬乳剂后的药时数据符合一级吸收的一室开放模型,主要药动学参数为:t1/2(ka)为1.50±0.13h,t1/2(ke)为18.74±1.25h,t(max)为5.87±0.32h,C(max)为3.24±0.11μg/mL,AUC为108.65±6.35(μg/mL)·h,V/F(c)为4.97±0.15 L/kg,CL/F(s)为0.19±0.01L/kg·h,F为94.11±5.50%。与氟苯尼考注射液相比,肌注氟苯尼考悬乳剂在猪体内的药物动力学参数Ke、Ka、t1/2(ka)、t1/2(ke)、t(max)、C(max)、V/F(c)差异极显著(P<0.01),表明氟苯尼考悬乳剂比氟苯尼考注射液在猪体内吸收明显减慢,消除明显减慢,达峰时间延迟,峰浓度降低,生物利用度提高,分布更广泛,具有极显著的延缓吸收和缓释效果。