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目的:研究外源性给予新的小分子活性肽apelin对大鼠低氧性肺动脉高压和右心室肥大的防治作用,并探讨其可能的作用机制。
方法:(1)慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型的复制:清洁级健康雄性SD大鼠52只[体重(BW)180~220g],随机均分为4组,即正常对照组(TC)、低氧组(TH)、低氧+apelin低量组(AL)和低氧+apelin高剂量组(AH)。TH组、AL组和NAH组进常压低氧舱(8tgd,6d/w,4weeks),舱内充入氮气使氧浓度维持在9%~11%,CO2浓度维持在5%~6%(用NaOH吸收CO2),舱内水蒸汽用无水CaCl2吸收。其中,AL组和AH组在第一次进舱前均在颈背部皮下植入含有[pGlu]apelin-13的微量渗透泵,剂量分别为5nmol/kg.d和10nmol/kg.d;TC组和TH组在颈背部皮下植入含有等容积生理盐水的微量渗透泵。TC组置于舱外,自由呼吸空气,其它饲养条件与TH组、AL组和AH组相同。(2)平均肺动脉压(mPAP)和右心室肥大指数[RV/(LV+S)]的测定:大鼠饲养4周后,用戊巴比妥钠(35mg/kgBW,i.p.)麻醉,采用右心导管法测量mPAP,颈总动脉插管测量平均颈动脉压(mCAP),分别称取右心室(RV)和左心室加室间隔(LV+S)的重量,计算RV/(LV+S)作为右心室肥大指数。(3)Masson三色染色测定肺细小动脉管壁面积/管总面积(WA/TA)、管腔面积/管总面积(CA/TA)及中膜厚度(PAMT)。(4)化学法测定肺组织超氧化物歧化酶(SOD)活力,TBA法测定肺组织丙二醛(MDA)含量。(5)样本碱水解法测定肺组织羟脯氨酸(HYP)含量。
结果:(1)与TC组相比,TH组的mPAP高37.7%(P<0.01),RV/(LV+S)高17.9%(P<0.01)。与TH组相比:AL组的mPAP低11.2%(P<0.05),RV/(LV+S)两组间无显著性差异;而AH组的mPAP低17.2%(P<0.01),RV/(LV+S)低14.3%(P<0.01)。mCAP四组间无显著性差异。(2)肺组织Masson三色染色结果显示,TH组大鼠与TC组相比肺细小动脉管壁显著增厚,中膜厚度(PAMT)显著增加,内弹力层扭曲明显。而AL组与TH组相比肺细小动脉管壁和中膜厚度均显著降低,内弹力层扭曲轻微;AH组与TH组相比肺细小动脉管壁和中膜厚度也显著降低,内弹力层未见扭曲,内膜光滑。与TC组相比,TH组的WA/TA高64.9%(P<0.05),PAMT高128.4%(P<0.05),CA/TA低16.7%(P<0.05)。与TH组相比,AL组的WA/TA低38.9%(P<0.05),PAMT低43.2%(P<0.05),CA/TA高19.9%(P<0.05);而AH组的WA/TA低31.1%(P<0.05),PAMT低43.3%(P<0.05),CA/TA高15.9%(P<0.05)。(3)与TC组相比,TH组的肺组织SOD活力低9.5%(P<0.05),MDA含量高47.5%(P<0.01)。与TH组相比,AL组的肺组织SOD活力高25.6%(P<0.01),MDA含量低34.5%(P<0.01);而AH组的SOD活力高15.9%(P<0.01),MDA含量低32.5%(P<0.01)。(4)TH组的肺组织HYP含量比TC组高23.1%(P<0.05),而AL组比TH组低17.5%(P<0.05),AH组比TH组低15.0%(P<0.05)。
结论:(1)Apelin能明显降低肺动脉压,改善右心室肥大,对低氧性肺动脉高压和右心室肥大有防治作用。(2)Apelin可抑制低氧引起的肺血管中层平滑肌肥厚,具有预防和减轻血管壁重塑的作用。(3)Apelin对低氧性肺动脉高压的防治作用与减少肺组织的胶原合成和抗肺纤维化有关。(4)Apelin可提高低氧大鼠肺组织SOD的活力,减轻氧自由基对肺组织和肺血管的损伤。