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研究背景：随着生活水平的提高,主动脉疾病发病率呈逐年上升的趋势,其主要表现形式为腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)和胸主动脉瘤/夹层(thoracic aorta aneurysm and dissection, TAAD)。主动脉疾病症状经常隐匿,发展到一定程度导致主动脉破裂,是人群发生猝死的主要病因之一。运用外科或腔内治疗技术早期治疗,能够避免上述灾难性后果的发生。主动脉疾病的发病机制受多种因素影响,已有研究注意到该疾病的家族聚集现象,提示遗传因素在主动脉疾病的发生发展中扮演重要角色。现代社会提倡精准医疗,即根据患者的遗传特质制定出针对性、个体化的治疗,因此如何早期识别易感人群是目前研究的热点。AAA一般发病年龄超过60岁,被认为是血管退行性改变所致,属于多基因遗传病范畴,近年来发现基质细胞衍生因子-1 (stromal cell-derived factor-1, SDF1)在AAA的发生发展中发挥关键作用,其编码基因可能成为新的AAA易感基因。而TAAD被认为是单基因遗传病,基因突变常导致多系统病变,胸主动脉是最常累及的部位,突变患者也可能表现为孤立的腹主、内脏或髂动脉病变,他们发病年龄一般较早。现代研究表明TAAD的致病基因高达十几种,且不断有新的致病基因被鉴定。对一些表型具有特征性的患者,Sanger测序常能快速找到致病基因。但各个致病基因突变的表型常有明显重叠,伴随外显不全,临床上很多患者不能依据基因型-表型的对应关系去做针对性的Sanger测序。近年来出现的下一代测序(Next Generation Sequencing, NGS),能够一次性检测多个基因,快速高效的发现致病突变。全外显子组测序(Whole Exome Sequencing, WES)和靶向目标基因测序(‘Targeted Panel Sequencing, TPS)是NGS的两种形式,WES能够对基因组所有蛋白编码基因进行检测,不仅能发现已知致病基因的突变,而且能发现新的致病基因。而TPS只针对感兴趣的基因进行检测,较WES花费低,耗时少,在临床诊断运用上更具前景。目的：发现主动脉疾病新的易感基因和致病突变。方法：1、运用限制性片段长度多态性聚合酶链反应对SDF1基因上的多态性位点SDF1-3A’进行基因分型,对象包括205个AAA患者和216个性别年龄匹配的正常对照,并用影像学软件测量AAA瘤体大小,同时运用酶联免疫吸附测定AAA患者血浆SDF1α水平。2、我们运用Sanger方法对一动脉瘤-骨关节炎(aneurysms-osteoarthritis syndrome,AOS)家系进行SMAD3基因测序。3、我们运用WES技术对两例早发型(<40岁)Debaker Ⅲ型主动脉夹层患者进行测序分析,患者均缺乏各种主动脉综合征的诊断标准。4、我们运用TPS技术对一例破裂AAA家系进行测序分析,囊括428个心血管疾病基因。结果：1、AAA患者和正常对照SDF1等位基因A频率类似,基因型分布在两组间也没显示统计学差异,无论是运用显性模型(OR,0.922；P=0.300)还是隐性模型(OR,1.617；P=0.300)。多重回归分析显示在显性模型下,SDF1-3A’多态性位点和AAA的发生关联不显著。但是,携带GG基因型的患者更容易发展直径超过50mm的动脉瘤(OR,0.497;P=0.014)。AAA患者血浆SDFla水平降低,而且血浆SDFla水平和动脉瘤瘤体大小呈正相关。2、我们在AOS家系发现了新的SMAD3基因突变c.266G>A (p.C89Y),该突变能够解释患者临床表型。3、我们成功在两例早发型Debaker Ⅲ型主动脉夹层发现了两种FBN1基因突变c.G6953A (p.C2318Y)和c.4786T (p.R1596X),两种变异均为有害突变,突变的鉴定有助于临床诊断为马方综合征。4、我们在一例破裂AAA家系发现了COL3A1基因突变c.3775G>A(p.A1259T),表型共分离研究、公共数据库发现、保守性分析、生物信息学预测和晶体结构分析均支持该COL3A1基因突变是有害的。结论：1、我们研究发现SDF1-3A’多态性位点和AAA发生无显著关联,但和瘤体大小有显著关联。研究为SDF1在AAA疾病进展的重要作用提供了进一步证据,对SDF1-3A’基因分型有助于基因型为GG的AAA患者接受更频繁的筛查和更激进的治疗措施,来预防动脉瘤破裂。2、我们研究结果进一步扩大了SMAD3基因突变谱,并强调为同时患有动脉瘤和骨关节炎的病人进行SMAD3基因筛查,这有助于发现高风险的家族成员和及时的医学干预。3、我们发现进一步强调为早发型Debaker Ⅲ型主动脉夹层患,尤其是四十岁以下患者,进行相应的基因检测,必要时运用WES,以明确病因的必要性。4、靶向目标基因测序在主动脉疾病中是一种很好的诊断工具,特别是患者缺乏特异性的临床表型的情况下。