研究目的收录近10年发表在CNKI上的以安慰剂为对照的中医药临床研究项目,通过对中医药临床安慰剂对照试验的目标疾病、试验疗程、对照类型、不良事件等情况进行研究分析与评价,结合药物临床试验的伦理学要求,分析以安慰剂为对照的中医药临床研究的研究概况、适应症、不良事件的特点及规律,探讨中医药临床研究中安慰剂的应用原则。为中医药临床研究者在开展临床研究及进行伦理审查时提供参考,提高临床研究及伦理审查的质量,保护广大受试者的权益。研究方法第一部分对国内外现有关于安慰剂使用的法律法规进行总结分析。第二部分在中国期刊全文数据库(CNKI)以安慰剂&临床试验(或临床研究)&中医(或中药)为主题词,模糊查找2007年1月1日-2016年1月1日发表的中医药安慰剂对照研究。收录所有以安慰剂为对照的中医药临床研究项目的试验方案,结果报告等。筛选统计研究方案中研究项目的基本信息,适应症,对照方式,疗程及不良事件等。用Excel 2010将收录信息整理成数据库并导入IBMSPSS 21.0 软件进行数据信息的挖掘,利用描述统计的方法对数据的整体特点进行频数、比例的分析。第三部分基于中医药临床安慰剂使用规范示例研究。研究结果1第一部分1.1在没有公认有效干预时,使用安慰剂对照是符合伦理的。1.2在有公认有效干预时,符合“令人信服的或科学上有根据的方法学理由”和“不遭受严重的或不可逆的伤害”的条件下,使用安慰剂在伦理上是可接受的。1.3在药物临床试验中,对于存在的伦理冲突,我们可以分情况使用安慰剂对照。2第二部分2.1.1收录的以安慰剂为对照的中药临床试验项目的一般情况收集到从2007年1月1日-2016年1月1日中医药临床研究项目共1767项,阅读标题、摘要,符合纳入标准的临床试验项目共计1043项,涉及25个临床研究专业。2.1.2安慰剂对照各年份分布情况按照各临床试验的完成发表时间,分析各年度以安慰剂为对照的中医药临床试验项目的分布情况。2015年度以安慰剂为对照的中医药临床试验项目比例最高,为15%;2007年最低,为5.4%。2007年至2015年以安慰剂为对照的中医药临床研究呈逐步递增趋势。2.1.3以安慰剂为对照的中医药临床研究各专业的分布情况按照开展中医药临床试验的研究科室不同,分别统计各个专业的项目总数及所占比例,分析安慰剂在不同专业的应用情况。共涉及临床专业25个,所占比例最高的为心内科,比例最低的为重症科,按比例由高到低依次为心内147项(14.09%)>神内132项(12.66%)>内分泌 99 项(9.49%)>呼吸 97 项(9.30%)>妇产科 79 项(7.57%)>肿瘤 55项(5.27%)>消化54项(5.17%)>骨科48项(4.60%)>肝病44项(4.22%)>风湿35项(3.36%)=儿科35项(3.36%>泌尿科28项(2.69%)>肾内26项(2.49%)>感染23项(2.21%)>皮科19项(1.82%)>血液科18项(1.73%)=外科18项(1.73%)>眼科 14 项(1.34%)>肛肠 13 项(1.25%)=耳鼻喉 13 项(1.25%)=保健科13项(1.25%>老年11项(1.05%)= 口腔科11项(1.05%)>神经外科7项(0.67%)>ICU 4 项(0.38%)。2.1.4安慰剂对照在不同性质疾病中的分布情况将收录的1043项以安慰剂为对照的中医药临床研究按目标疾病的性质进行分类,以慢性病为目标疾病的试验项目选用安慰剂对照的比例为(89%)高于急性病项目的比例(11%);器质性疾病选用安慰剂对照的比例为(84%)高于功能性疾病的试验项目(16%);非自限性疾病选用安慰剂对照的比例为(94%)高于以自限性疾病为目标疾病的试验项目选用安慰剂对照的比例为(6%)。2.1.5对照类型1043项以安慰剂为对照的中医药临床研究中,只设安慰剂对照的项目最多,占83%,既有安慰剂对照同时合并有阳性药对照的设计较少,占17%。1043项临床研究中有基础治疗占(53%),无基础治疗占47%。2.1.6临床试验疗程共统计中医药临床对照试验1020项。随着用药疗程的增加,以安慰剂为对照的中医药临床试验项目数相应减少,比例从高到低一次为:0.5月至1月(25.20%)>小于0.5 月(22.15%)>1 月至 2 月(18.92%)>2 月至 3 月(18.43%)>3 月至 6 月(9.80%)>6 月至 12 月(3.73%)>12 月至 24 月(1.77%)。2.1.7安慰剂在不同疗效指标中的应用共统计项目220项,以主观性指标作为主要疗效指标的临床试验项目中选用安慰剂的临床试验项目比例25.9%高于合并阳性药的临床试验项目比例13.22%;以客观性指标为主要疗效指标时,合并阳性药的临床试验项目比例31.4%,高于安慰剂对照的临床试验项目比例29.5%。2.1.8安慰剂组不良事件情况在1043项以安慰剂为对照的中医药临床研究项目中,筛选出有描述不良事件的临床研究项目共计135项,其中安慰剂组共8221个病例,不良事件发生共873例,891次,在135项描述不良事件的研究项目中,不良事件发生率为10.8%,其影响因素:疾病自身反应,基础治疗产生的不良反应,安慰剂产生的不良反应以及其它因素。135项临床试验中,安慰剂组仅有安慰剂治疗的项目有50项,安慰剂组病例共计3118例,不良事件发生共计175例,181次,在仅有安慰剂治疗的50项临床试验中,不良事件发生率为5.8%,影响因素包括疾病自身反应、安慰剂产生的不良反应及其它因素;135项临床试验中,基础治疗上使用安慰剂的项目85项,总计安慰剂组病例5103例,不良事件发生698例,710次,在有基础治疗的85项临床研究中,不良事件发生率为13.9%,影响因素:疾病自身反应、基础治疗产生的不良反应、安慰剂产生的不良反应及其它因素。2.2小结2.2.1从2007年至2016年以安慰剂为对照的中医药临床研究项目呈逐年递增趋势。2.2.2在一些功能性和自限性疾病中使用安慰剂对照多是符合伦理的。2.2.3当目标疾病有标准治疗且无法中断,往往考虑在基础治疗上使用安慰剂对照,即“叠加设计”。2.2.4在临床试验方案中应根据研究目的,目标疾病自身的特点以及药物前期的药效学资料来设置合理的试验疗程和访视时点。2.2.5在中医药临床方案设计中,当以主观性指标作为主要疗效指标时,为了得到相对客观的试验结果,应尽可能考虑使用安慰剂对照为宜。2.2.6应重视安慰剂制备的研究和探索,根据研究目的合理选择安慰剂,关注安慰剂的不良事件方面的问题。3第三部分3.1在风湿性疾病的临床试验方案设计中,也应充分考虑伦理学要求;如需应用安慰剂对照,可考虑使用叠加设计。3.2根据试验目的与疾病特点,合理设置试验疗程与访视点。3.3应重视不良事件的报告处理与追踪,应急预案要完备。结论1使用安慰剂应充分考虑伦理学要求。2根据试验目的与目标疾病特点,通过合理的方案设计,使中医药临床试验方案兼具科学性和伦理学要求,提高中医药临床研究水平。3应重视安慰剂制备的研究和探索,根据研究目的合理选择安慰剂,关注安慰剂的不良事件方面的问题。