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在欧美发达国家中,前列腺癌是男性中常见的恶性肿瘤之一,尤其在美国,位居癌症致死病人中的第二位,目前在世界范围内前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势。前期研究表明,雄激素通过其受体(雄激素受体,AR)介导的生物学功能对正常前列腺的发育、分化起着关键作用,而且前列腺癌细胞的生长和增殖也依赖于这种调控作用。AR属于核受体超家族转录因子之一,其转录活性受到多种共调节因子的调控,这些共调节因子的异常表达与前列腺癌的发生密切相关。蛋白质的乙酰化修饰是蛋白质翻译过程中或翻译后修饰的一种重要调控机制,可参与不同的生物过程,如DNA修复、蛋白质的稳定性和核转运、蛋白质间的相互作用等。停滞缺陷蛋白1(Arrest defective protein1, ARD1)作为一个N-端乙酰基转移酶,在酵母S. cerevisiae和哺乳动物细胞中,负责大量蛋白质的Na-端或Nε-端乙酰化修饰,与细胞的多种功能有关,如细胞周期、细胞生长和增殖、凋亡、自噬作用和肿瘤细胞迁移等。许多研究证据表明,ARD1的表达调控异常与乳腺癌、肺癌、直肠癌、甲状腺癌和肝癌等的发生相关,但ARD1在肿瘤发生中的作用和机制仍存在分歧,而对于ARD1在前列腺癌中的作用和功能还未有任何报道。在本研究中,我们揭示了ARD1作为一个新的AR共调节因子在前列腺癌发生中的作用和功能。首先,Western blotting和免疫组织化学法检测分析结果表明,与正常前列腺细胞株和组织相比,ARD1蛋白水平在人前列腺癌细胞株和原位癌组织中都是上调表达,与前列腺癌的发生有明显的相关性,其中ARD1在前列腺癌组织中的阳性率约为97%(62/64),远高于正常组织中的6%(1/17)(P<0.001)。另外,在有雄激素如R1881的诱导下,ARD1在蛋白水平上以依赖于AR的方式增强表达或积累,但其mRNA的转录水平并不受影响。而且在AR缺失的细胞如PC-3和DU-145中,或者在AR阳性的LNCaP细胞中用AR siRNA沉默AR的表达或用AR拮抗剂比卡鲁胺(Bicalutamide, CDX)封闭AR后,R1881并不能诱导ARD1蛋白表达增加。在用ARD1shRNA’慢病毒沉默LNCaP细胞中的ARD1后,细胞的增殖、非贴壁性软琼脂克隆形成和在非肥胖型糖尿病NOD SCID鼠中体内移植瘤的生长明显受到抑制作用。体内和体外实验结果证明,ARD1可通过AR的转录激活调节多个与前列腺癌发生相关靶基因的转录水平,如PSA、TMPRSS2、ACPP、SLC45A3和FASN等,这主要是通过ARD1与AR的直接结合,促进ARD1对AR的乙酰化修饰,有利于AR被招募结合到其靶基因启动子中的雄激素反应元件(androgen response elements, ARE)上去,启始基因转录。同时,ARD1对AR的乙酰化修饰是独立于组蛋白乙酰基转移酶p300的,p300介导的乙酰化修饰位点突变体,即ARk630/632/633R并不影响ARD1对AR的乙酰化修饰。另外,ARD1对AR的乙酰化修饰也是依赖于ARD1的乙酰基转移酶活性的,ARD1乙酰基转移酶“失活”突变体,即ARD1-dead并不能使AR的乙酰化修饰水平增强。这些研究表明,ARD1作为一个癌基因蛋白,对前列腺癌细胞的生物学功能部分是依赖于AR的;同时,ARD1也具有反馈调节作用,作为一个新的AR共调节因子,通过与AR结合,增强AR的乙酰化修饰和激活其转录活性,促进前列腺癌的发生。因此,破坏AR-ARD1间的相互作用或抑制ARD1的N-端乙酰基转移酶活性,对雄激素依赖型的前列腺癌的治疗可能具有潜在应用价值。