目的：通过阻断JAK/STAT信号通路，观察其对小鼠狼疮模型蛋白尿、肾功能、肾脏病理损害以及肾脏炎症细胞浸润的影响，探讨JAK/STAT信号通路在狼疮肾炎的致病作用。 方法：12周龄的雌性MRL/lpr狼疮小鼠共16只，分为治疗组和模型对照组，每组各8只小鼠。治疗组小鼠每日腹腔注射选择性JAK—2抑制剂AG490(15mg/kg/d)，共治疗8周，模型对照组仅给予等量溶媒(45％DMSO和55％生理盐水)腹腔注射。治疗过程中每2周用代谢笼留取24小时尿，测尿蛋白肌酐比值及24小时尿蛋白定量。20周时处死小鼠留取肾脏、唾液腺、脾组织及血标本，同时称脾脏和淋巴结总重量。眼球血分离血清检测血肌酐及尿素氮浓度。部分组织石蜡切片行常规病理染色、免疫组化染色。部分肾组织冰冻切片免疫组化及免疫荧光染色。其余肾组织液氮冷冻，—80℃保存，用于RT—PCR、Western Blot检测。同时取20周龄MRL/MP小鼠肾组织液氮冻存后作为正常对照行RT—PCR、Western Blot检测。 结果：⑴AG490治疗8周后，治疗组尿蛋白显著低于对照组。20周时模型组和治疗组24小时尿蛋白分别为(2.39±0.63)mg/d vs(1.73±0.44)mg/d(p<0.05)；蛋白肌酐比分别为(7.13±2.26)mg/mg vs(5.01±1.61)mg/mg(p<0.05)。⑵经过8周AG490治疗后，治疗组小鼠肾功能有显著改善。治疗组血尿素氮水平明显下降，模型组和治疗组分别为(12.38±2.77) mmol/L vs(9.32±0.95)mmol/L(p<0.05)：血清肌酐水平亦明显下降，模型组和治疗组分别为(21.94±3.10)μmol/L vs(14.06±2.77)μmol/L(p<0.01)。⑶经过8周AG490治疗后，治疗组肾小球损伤评分、肾小管间质损伤的评分、肾血管炎症指数明显下降，与对照组比较有统计学差异。模型组和治疗组肾小球评分分别为(1.97±0.07)vs(1.24±0.17)(p<0.01)，肾小管间质评分分别为(0.66±0.26)vs(0.29±0.11)(p<0.01)，肾血管评分分别为(1.15±0.43)vs(0.58±0.19)(p<0.01)。AG490治疗还显著抑制唾液腺的炎症细胞浸润，唾液腺炎症指数显著下降，模型组和治疗组评分分别为(0.93±0.18)vs(0.74±0.18)(p<0.05)。⑷经AG490治疗后肾脏T细胞、巨噬细胞浸润显著减轻，治疗组肾小球、肾间质、血管周围浸润的T细胞、巨噬细胞密度显著下降。⑸经AG490治疗后，治疗组肾脏IgG和C3沉积明显减少。模型组和治疗组肾脏IgG荧光强度评分分别为(2.82±0.27)vs(0.92±0.15)(p<0.01)；C3分别为(2.26±0.10)vs(0.93±0.17)(p<0.01)。⑹经AG490治疗后，治疗组肾脏MCP-1 mRNA水平较对照组明显下降，模型组和治疗组MCP-1/GAPDH mRNA分别为(0.62±0.23) vs(0.34±0.20)(p<0.05)。⑺经AG490治疗后，治疗组肾脏MHCⅡ mRNA水平较对照组明显，模型组和治疗组MHCⅡ/GAPDH mRNA分别为(0.39±0.17)vs(0.13±0.08)(p<0.01)。⑻经AG490治疗后，治疗组肾脏IFN—γmRNA水平较对照组明显下降，模型组和治疗组IFN—γ/ GAPDH mRNA分别为(0.45±0.28) vs(0.20±0.14)(p<0.05)。⑼AG490显著抑制MRL/lpr狼疮小鼠肾脏JAK2/STAT1信号通路的激活。与模型组相比，治疗组JAK2和STAT1无明显改变，但磷酸化JAK2(p—JAK2)和磷酸化STAT1(p—STAT1)表达明显下降。模型组和治疗组p—JAK2/JAK2分别为(0.71±0.26)vs(0.38±0.23)(p<0.05)；p—STAT1/STAT1分别为(0.93±0.46)vs(0.39±0.18)(p<0.01)。 结论：本研究首次证明体内阻断JAK/STAT通路能抑制MRL/lpr狼疮小鼠肾脏趋化因子MCP-1及促炎症细胞因子IFN—γ的表达，抑制肾脏MHCⅡ分子的表达，减少肾脏T细胞和巨噬细胞浸润和活化，减轻肾脏组织学损害，减少尿蛋白排泄、改善肾功能，表明JAK/STAT信号通路在MRL/lpr小鼠狼疮肾炎的致病中发挥重要的作用。阻断JAK/STAT信号通路为狼疮肾炎的治疗提出了新的思路。