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目的:杨梅素具有消炎、杀菌等多种生物活性,但由于其水溶性差,在体内难以吸收等因素难以成药,因此对其进行了结构修饰。M10-Na作为杨梅素衍生物,具有较好的抗溃疡性结肠炎药理活性。在用于治疗氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎模型实验中,其药理活性显著优于杨梅素和美沙拉嗪。本文主要对M10-Na进行药代动力学研究,为该化合物的成药性、给药途径及药效学研究提供数据支持,为人体的药代动力学研究及临床应用提供参考。方法:本文采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）联用技术,建立了M10-H和M10-Na在Wistar大鼠血浆、组织等生物基质中的定量检测方法,同时验证了方法的选择性、定量范围、准确度、精密度、基质效应、稳定性和回收率。并将该方法应用于Wistar大鼠M10-H和M10-Na的药代动力学、外翻肠囊实验以及组织分布的研究。通过外翻肠囊实验探究M10-H和M10-Na在小肠的吸收特征。制备了M10-Na大鼠直肠栓,并成功的复制了大鼠溃疡性结肠炎模型（通过灌肠三硝基苯磺酸/50%乙醇溶液造模,出现便血、腹泻等症状）,比较了健康大鼠和模型大鼠之间经过灌胃给药或直肠给药M10-Na的药代动力学差异。结果:1.建立了专属性强、灵敏度高的UPLC-MS/MS定量分析方法,经完整的方法学验证,符合2015年版中国药典生物样品分析方法指导原则的要求,可以用于临床前药代动力学研究。2.大鼠灌胃给药相同剂量(100 mg·kg-1)的M10-H、M10-Na和杨梅素后,血药浓度-时间曲线下面积(AUClast)分别为93±30 h·ng·m L-1、156±147 h·ng·m L-1和132±91 h·ng·m L-1,M10-Na在体内较快吸收和代谢。大鼠灌胃给药三个不同剂量(低剂量:30 mg·kg-1、中剂量:100 mg·kg-1、高剂量:300 mg·kg-1)的M10-Na血药浓度-时间曲线下面积(AUClast)分别为91±79 h·ng·m L-1、156±147 h·ng·m L-1和752±709 h·ng·m L-1,AUClast比例为1.0:1.7:8.3,推测在给药剂量范围内M10-Na在大鼠体内的变化过程可能为线性药代动力学,同时提示动物间个体差异较大。3.大鼠分别尾静脉给药相同剂量(0.5 mg·kg-1)的M10-H、M10-Na和杨梅素,M10-H、M10-Na和杨梅素的血药浓度-时间曲线下面积(AUClast)分别为394±63 h·ng·m L-1、276±52 h·ng·m L-1和375±133 h·ng·m L-1。灌胃给药相同剂量(100mg·kg-1)的M10-H、M10-Na和杨梅素的绝对生物利用度分别为0.12%±0.04%、0.28%±0.27%和0.18%±0.12%,即灌胃给药M10-H和杨梅素相对于M10-Na的绝对生物利用度比值分别为43%±14%和64%±43%。其中M10-Na的生物利用度最高,是M10-H和杨梅素2倍左右。4.采用外翻肠囊法进行M10-H、M10-Na在大鼠不同小肠段吸收特征的研究发现,M10-H或M10-Na在小肠的吸收无肠道特性（即十二指肠、空肠、回肠段之间对受试化合物的吸收量无明显差异）。在肠外液浓度为0.1 mg·m L-1时M10-H和M10-Na均为线性吸收。M10-H的平均小肠累积吸收量仅有M10-Na的43%±18%,与整体动物实验中M10-H和M10-Na的绝对生物利用度比值（43%±14%）的结果一致。5.Wistar大鼠灌胃100 mg·kg-1M10-Na后,于0.25 h、1 h、2 h处死动物,取各组织器官进行处理得到匀浆液,用UPLC-MS/MS法测定各组织药物浓度。经检测发现,由于灌胃给药,所以在不同给药时间点处受试化合物仍主要富集在胃肠道组织中,小肠内容物中的浓度显著高于大肠内容物中的浓度推测M10-Na吸收较快,也可能在肠道发生代谢。2 h时肝脏组织的M10-Na高浓度提示受试化合物可能经肝脏代谢。6.为了评价大鼠通过直肠给药的吸收特征,以及比较大鼠在生理和病理两种不同状况下给药M10-Na的药代动力学差异,建立了大鼠溃疡性结肠炎模型,并评价大鼠在两种状态下（健康和患有结肠炎）灌胃给药或直肠给药的药代动力学特征。在给药剂量均为100 mg·kg-1时,M10-Na在健康大鼠-灌胃给药组、健康大鼠-直肠给药组、模型大鼠-直肠给药组及模型大鼠-灌胃给药组血药浓度-时间曲线下面积(AUClast)分别为156±147 h·ng·m L-1、4174±2357 h·ng·m L-1、2167±806h·ng·m L-1和150±119 h·ng·m L-1。健康大鼠-灌胃给药组绝对生物利用度为0.28%±0.26%,而健康大鼠-直肠给药组绝对生物利用度达到7.56%±4.27%,相比于灌胃组的生物利用度有提高了约27倍。模型大鼠-灌胃给药组与健康大鼠-灌胃给药组的绝对生物利用度几乎无差异,推测灌胃给药M10-Na主要经胃、小肠吸收,而结肠炎大鼠主要病理部位在远端结肠,故对受试化合物经灌胃给药后的吸收无明显影响。模型大鼠-直肠给药组与健康大鼠-直肠给药组的相对生物利用度为52%±19%,推测是由于结肠炎模型组大鼠结肠出现溃疡糜烂,所以直肠给药时,模型组大鼠的吸收比健康大鼠有一定减少造成的M10-Na在模型大鼠-直肠给药组体内的暴露量相对于健康大鼠-灌胃组减少近一半,但依然远高于模型大鼠-灌胃给药组。结论:建立了重现性好、灵敏度高的UPLC-MS/MS定量分析方法,M10-H、M10-Na在10～2000 ng·m L-1范围内线性良好;杨梅素在5～1000 ng·m L-1范围内线性良好。灌胃给药M10-Na是灌胃给药杨梅素和M10-H的绝对生物利用度两倍左右,经外翻肠囊实验比较M10-H和M10-Na在小肠吸收特征的结果进一步验证了M10-Na在小肠部位的吸收显著高于M10-H。经灌胃给药M10-Na的组织分布研究结果提示M10-Na在灌胃0.25 h、1 h和2 h后仍主要富集在胃肠道部分,且推测主要经肝、肠代谢,经肾脏和膀胱排泄。虽然经灌胃给药M10-Na的生物利用度相对于杨梅素和M10-H有一定提高,但经灌胃给药后该化合物绝对生物利用度依然很低,仅有0.28%±0.26%。而通过直肠给药方式则大大提高M10-Na在体内的生物利用度,推测可能是由于直肠给药的方式有效的避免了首过效应,导致生物利用度大幅度提高。因溃疡性结肠炎多发于直肠部分及靠近直肠的远端结肠处,所以该实验结果表明,与口服给药途径相比,直肠给药可能是一种更有效的给药途径。该结果为M10-Na给药途径的改良、临床应用的研究提供了重要的理论参考和研究思路。从体内的药代动力学实验结果来看,直肠给药途径显著优于口服给药途径,至于药效学结果是否与该结果一致,还需进一步药效学实验去探究。