急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或者糜烂,继发的完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。丹参是活血化瘀的代表药物,是治疗胸痹心痛的要药。丹参注射液是丹参的精提物,是治疗冠心病ACS的常用有效药物。在冠心病ACS的治疗指南中,临床常用的抗血栓药,其中阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素的“三联方案”已经成为治疗常规。丹参注射液与抗血栓药在临床实践中常联合使用的,关于二者合用是否安全,是否会增加患者的出血风险,是中西医结合临床研究者不能回避的现实问题。本课题系统回顾各种文献和病例报告资料,并通过回顾性队列研究和进一步的前瞻性随机对照试验,探讨丹参注射液与抗血栓西药联合应用对ACS患者凝血机制和出血风险的影响,为探索中西药联合使用的安全性评价方法提供有益的借鉴和参考。1丹参注射液不良反应病例报告及文献数据库研究方法：①以“(题目：丹参注射液or丹参粉针)and(题目：不良反应or不良事件or副作用or出血or凝血or血凝)”为检索式检索中国生物医学文献数据库,—限定年限：1979.01至2009.08。②检索到文献经过二次筛选,最终通过阅读全文决定是否纳入,纳入文献按照文献的基本类别(临床研究、实验研究、理论研究)建立数据库。对有丹参注射液不良反应报告的文献记录各文献的类型、出处、标题、作者、刊出时间、研究方法、报告的病例数、原发疾病、不良事件的类型、不良事件持续事件、处理方法等。③对记录资料进行描述性统计。结果：①检索到1659篇文献,经过两次筛选,最终共491篇文献入选,使用Access2003建立文献研究数据库；其中按照病例报告纳入标准纳入统计文献86篇。②86篇文献中报道不良反应病例7900例,涉及丹参注射液不良反应病例395例,占病例报告总数0.05%,例数在1-4例47篇(54.65%),5-9例23篇(26.75%)。③不良反应病例对患者原发疾病研究中以脑血管病(38篇、44.2%)、心血管病(12篇、13.9%)为主,还包括肝脏疾病8篇(9.3%)、呼吸疾病4篇(4.6%)、癌症、肾病、糖尿病、血管病变均3篇(3.5%)、血液疾病1篇(1.2%),感染、乙型脑炎等其他疾病11篇(12.8%)。④出现不良事件类型及占纳入文献比例情况：出血16篇(18.6%)、皮疹14篇(16.3%)、休克、死亡各7篇(8.1%)、其他如肝肾功能受损、粒细胞减少、消化道反应等48篇(55.8%)。⑤其中不良事件与使用丹参注射液的相关性结果：出血事件可能有关、肯定有关各1篇(2.13%),可能无关8篇,无关6篇；皮疹可能有关4篇,可能无关8篇,无关2篇；休克可能有关6篇,可能无关1篇；死亡可能有关1篇,可能无关4篇,无关2篇；其他事件可能有关2篇,可能无关29篇,无关14篇,无法判定3篇。结论：丹参注射液不良反应病例报告86篇,共计7900例,涉及疾病种类多样,以研究心、脑血管疾病文献最多(58.1%),涉及丹参注射液的不良反应病例395例,占病例报告总数0.05%,报告数量以个例为主(54.65%)。说明虽然丹参注射液会引起不良反应事件,但属个案。丹参注射液引起出血事件涉及文献比例17.4%,出血事件相关性评价中肯定相关为1篇,可能有关1篇,占文献报道2.3%。既往文献报道丹参引起不良反应发生率为1.22%,中药注射液引起不良反应发生率最低为0.25%。文献研究病例报告丹参注射液引起不良事件比例低。2回顾性队列研究方法：①以2008.1-2009.10因ACS在东方医院心内科住院治疗的患者(共301例)为研究对象,根据患者有无使用丹参注射液自然形成丹参组(114例)与对照组(187例)。②收集并记录病例的一般资料、病史情况、治疗情况、不良事件及不良事件的处理方法。③对定性资料进行卡方检验、定量资料进行t检验。结果：①丹参组与对照组在患者年龄、性别、ACS事件分类以及血常规、肝肾功能、凝血功能、超声心动等方面经卡方检验、t检验,P>0.05,表明两组无显著差异,具有可比性。同时丹参组与对照组在冠心病史、糖尿病史、血脂异常史、脑血管病史和吸烟史上无显著差异(P>0.05)。②丹参组与对照组在常规西医治疗及中医治疗方面无显著差异(P>0.05),具有组间可比性。③丹参组与对照组发生不良事件比例为2例：1例,其中出血事件比例为1例：1例。丹参组发生1例出血事件、1例心源性休克；对照组发生1例上消化道出血,经对症处理后好转,无其他不良事件发生。结论：回顾性队列研究报告丹参注射液未增加不良事件的发生,亦未增加发生出血事件的风险。回顾性队列研究报告发生出血事件及不良事件病例均使用丹参或活血化瘀药物,但是由于研究资料在药物使用上无法进行单一控制,有一定限制性,不能完全说明丹参注射液对ACS患者的安全性问题,有必要进一步行前瞻性研究。3前瞻性随机对照研究方法：①选择2009.11-2010.3于东方医院住院治疗的符合ACS诊断且未使用其他活血化瘀类中药及其制剂的患者,采用分层分段随机对照临床试验,其中丹参组纳入23例,对照组纳入24例。②两组均采用阿司匹林+氢氯吡格雷+低分子肝素及针对原发病西药治疗,治疗组加用注射用丹参(冻干)0.4g+250ml NS或5%GS静脉点滴；对照组加用马来酸桂哌齐特160mg+250ml NS或5%GS静脉点滴,每日1次。治疗7天后评价治疗组与对照组的临床有效性和安全性。结果：①凝血相关指标中：治疗组中治疗后血小板聚集率max (ADP和AA)比治疗前明显降低(P<0.05),且治疗后治疗组血小板聚集率max (ADP和AA)较对照组明显降低(P<0.05),两组PT、APTT及血小板粘附率在治疗前后无显著差异(P>0.05),组内比较ACS分型对治疗后血小板聚集率无显著影响(P>0.05)；行PCI术对治疗后血小板聚集率亦无显著影响(P>0.05)。②中医血瘀证积分：治疗后较治疗前血瘀证积分比较,治疗组与对照组均有显著差异(P<0.01,P<0.05),治疗组有效率95.7%,对照组有效率87.5%。③不良事件总发生率治疗组：对照组=7例：5例；其中出血事件治疗组：对照组=3例：2例；其他不良反应事件治疗组：对照组=4例：3例。结论：治疗后治疗组血小板聚集率较对照组有明显改善,表明丹参注射液可以降低血小板聚集率,且对凝血功能无显著影响；ACS分型与有无行PCI术对治疗后血小板聚集率无显著影响。治疗组血瘀证改善显著,有效率达95.7%；治疗组发生3例轻微出血事件(13.04%),与对照组比较无显著差异。本试验研究表明丹参注射液联合抗血栓西药对ACS患者未增加不良事件的发生率及出血风险。