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目的:抗精神病药导致体重增加(Antipsychotic-induced weight gain,AIWG)及其代谢改变是精神障碍治疗面临的一个严峻问题。AIWG的发生与遗传因素密切相关,但是其与单纯肥胖的区别,以及其代谢谱的变化特点尚不明确。本研究通过动态临床跟踪研究,观察单一非典型抗精神病药(Atypical antipsychotic drug,AAPD)干预后患者的体重及27个糖脂代谢相关因子的动态变化,并比较首发患者(Firstepisode patients,FEP)和非首发患者(Non-firstepisode patients,NFEP),以及不同AAPD干预后各指标变化之间的差异。精神障碍患者在接受抗精神病药干预前,可能就存在一些代谢异常。本研究通过对比FEP和健康对照的糖脂代谢的差异,来进一步厘清精神障碍和抗精神病药对精神障碍代谢影响的关系;同时筛选检测与糖脂代谢及肥胖相关的生物标记物。AIWG存在明显的个体差异,这可能与不同的遗传背景有关。另一方面,AIWG与单纯肥胖的遗传学基础有何异同尚不明确。我们对候选基因的多态性位点与AIWG人群的体重、糖脂代谢指标及其变化趋势等160项指标进行数量性状的关联分析,以期找到与AIWG相关的基因。方法:共纳入符合入组标准的患者339例,其中包含FEP 86人;另外,入组年龄和性别与FEP匹配的正常健康对照88人。根据临床治疗需要所有患者接受单一AAPD干预,其中接受奥氮平(Olanzapine,OLA)治疗有131人,服用利培酮(Risperidone,RIS)的患者有133人。治疗观察12周,所有患者于治疗前和治疗后第2、4、6、8、12周末测量体重、腰围、腹围和臀围,同时计算出体质指数(BMI)和腰臀比(WHR);治疗前和治疗后第4、8、12周末测量患者的甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(CHOL)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、空腹血糖(FPG)、血肌酐(CRE)、尿素氮(UREA)、肌酐/尿素(Ur/Cr)、血清C反应蛋白(CRP)、催乳素(PRL)、T3、T4和促甲状腺激素(TSH)。此外,通过酶联免疫吸附法(ELISA)测定FEP基线时期的空腹胰岛素(FINS)、血浆同型半胱氨酸(HCY)、脂联素(ADP)、脑源性神经营养因子(BDNF)和瘦素(LEP)。同时,所有正常对照均做体重及代谢相关检测。采用重复测量资料方差分析观察患者接受AAPD治疗后各指标的动态变化差异;采用独立样本t检验比较FEP和健康对照各指标,FEP和NFEP以及OLA和RIS干预后各指标变化之间的差异。服药后体重变化的影响因素采用Spearman相关分析和多元回归分析。选取本项目组成员以往在欧美人群全基因组关联分析(GWAS)中得到的与AIWG存在显著关联的基因位点,以及单纯肥胖-AIWG差异的基因位点,以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)进行候选基因多态性位点基因分型。分别在所有患者中、首发患者组、OLA治疗组和RIS治疗组,对体重变化、糖脂代谢和血生化指标及其在不同时间点的变化值,应用PLINK软件进行数量性状的基因关联分析和基因-基因交互作用分析。结果:1.与健康对照相比,FEP组在基线时期的TG、TP和ALB显著下降(P值均<0.001),SBP和DBP显著上升(P值均<0.001);FEP的FINS和HOMA-IR显著较高(P值分别为0.001和0.000),QUICKI、HOMA-ISI和G/I显著降低(P值均小于0.001);FEP组血浆ADP显著降低(P=0.023)。2.AAPD对精神障碍患者的体重、BMI和WHR有显著影响,在接受治疗后第2周末就已显著上升,之后持续增加。首发患者和服用OLA的患者比非首发患者和服用RIS的患者体重、BMI和WHR增加更为显著。在基线时期,FEP和NFEP之间体重就有显著差异(P<0.01),而在其它指标并未发现两组之间存在显著差异。3.经AAPD治疗后,精神障碍患者的TP、ALB和CRE在不同检测时间之间有显著差异(P值均<0.05);在第4周末,精神障碍患者会出现显著的脂代谢变化,TG和LDL显著上升,而HDL、TP和ALB显著下降。与非首发患者比较,首发患者在第12周末LDL显著升高(P=0.045);与RIS干预相比,服用OLA后,LDL在第4周末就显著增加(P<0.001)。在服药初期,服用OLA的患者CHOL增加更为显著(P=0.003)。所有患者在接受AAPD治疗后,FPG都显著下降,8周之后开始上升。4.首发和抗精神病药物种类可能与服药后体重增加密切相关,而年龄、性别和基线BMI水平可能与AIWG无关;基线时期的T4和WHR水平与患者服用AAPD后体重变化呈负相关,相关系数分别为-0.154和-0.199,经多元回归分析后仍显著相关。5.候选基因的关联分析发现,与WHR变化显著相关的位点有BDNF基因的SNP rs6265(P=0.002)、BDAF基因的SNP rs11030104(P=0.001)、ADIPOQ基因的SNP rs822396(P=0.003)和rs1501299(P=0.040)。同时,在OLA组中也得到了一致的结果。TOX基因的SNPrs11777927(P=0.009)和ADIPOQ基因的SNP rs182052(P=0.019)与AIWG存在显著关联,CDKN2A/B基因的SNP rs3731245(P=0.04)和rs2811708(P=0.039)与AIWG相关,以上结果经年龄调整后均存在显著关联。经进一步分组分析,发现在FEP组和RIS组内CDKN2A/B基因与AIWG均存在显著相关。6.PKHD1基因rs9395706位点与抗精神病药物引起的脂代谢变化存在相关,且与LDL、HDL和CHOL的变化均存在关联,经年龄调整后仍然显著关联。CDKN2A/B基因SNP rs3731245与OLA干预后FPG变化有关(P=0.009)。7.与携带rs3731245 C等位基因的患者相比,rs3731245 TT型的患者在接受抗精神病药物治疗后BMI显著增加(P<0.05);与携带rs2811708 G等位基因的患者相比,rs2811708 TT型的患者在接受抗精神病药物治疗后BMI显著增加(P<0.05)。8.基因×基因交互作用分析得出,在全部患者中,MTHFR基因和PCAF基因、EPB41L4A基因分别与LEPR基因和TMEM18基因、ADIPOQ基因分别与和CDKN2A/B基因和NRXN3基因、TOX基因分别与PKHD1基因和RPTOR基因、MC4R基因和COMT基因等基因位点之间存在交互作用,与AIWG相关。结论:1.精神障碍患者在治疗前已有代谢的相关改变,TG、TP和ALB显著下降,SBP和DBP显著上升,胰岛素敏感性下降,胰岛素抵抗水平增加,脂联素水平显著低于健康对照。2.AIWG及相关糖脂代谢变化不同于单纯性肥胖,其糖脂代谢有其自身的特点,在治疗干预第2周末,体型指标出现显著增加,至第4周末,血脂指标(LDL,HDL,TG等)才显著变化。其中,FGP呈现先下降后上升的趋势。在首发患者和接受奥氮平治疗的患者中这些变化更为显著。AAPD可能会对患者的体重有长期的影响。3.未服药基线时期的T4和WHR水平与患者服用AAPD后体重变化呈负相关,可以作为AAPD干预后患者体重变化的预测因子。4.AIWG的遗传因素存在与单纯肥胖不同的特点:一些与肥胖显著关联的基因(如FTO,MC4R等)并未发现与AIWG显著相关,而基因ADIPOQ、TOX和CDKN2A/B基因多态性的与AIWG存在显著关联;ADIPOQ基因、BDNF和BDAF基因与抗精神病药导致的WHR变化存在显著关联;PKHD1基因与抗精神病药物引起的脂代谢变化存在显著关联。