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背景他汀类药物是胆固醇合成中限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶的抑制剂,已广泛应用于临床作为动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病的预防和治疗。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以进行性认知功能减退为关键临床特征,以神经元纤维缠结、大量老年斑(senile plaque, SP)形成和神经元缺失为病理学特征的神经退行性疾病。流行病学资料显示,他汀类药物能降低AD的发病风险。临床研究发现,辛伐他汀(Simvastatin)能改善轻中度AD患者的认知功能,延缓AD的病程进展。但是,相关的分子机制迄今尚不清楚。p淀粉肽(β-amyloid peptide, Aβ)是老年斑的主要成分。Aβ可以增加N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methy-D-aspartate, NMD A)受体的钙内流,钙超载会诱导神经细胞凋亡和认知障碍。因为,辛伐他汀可以选择性地增加NMDA受体活性,提示高剂量辛伐他汀有可能会加重Ap的神经毒性。目的阐明辛伐他丁对A β1-42神经损害作用的影响及其分子机制。方法1.AD动物模型制备：Aβ1-42或Aβ42-1 (0.3 nmo1/2 μl/mouse)进行侧脑室双侧注射。2.药物处理：从Aβ1-42注射后第一天开始连续15天给与ICR小鼠辛伐他丁(10-80mg/kg/day)灌胃处理；焦磷酸法尼酯(farnesyl pyrophosphate, FPP)和法尼醇(farnesol, FOH)灌胃处理。3. 用Morris水迷宫和Y迷宫检测空间记忆功能。4.用甲苯胺蓝染色观察海马CA1的锥体细胞。5. 用Hoechst染色检查CA1区神经细胞凋亡。6.用体视学分析方法进行CA1区的存活锥体细胞计数。7. 蛋白免疫印记(Western blot)用来分析海马NMDA受体NR2B磷酸化、Akt磷酸化水平。结果1.与对照组小鼠相比,Aβ1-42注射小鼠(Aβ1-42小鼠)水迷宫登台潜伏期显著延长,Y迷宫进臂交替率显著减少——Aβ1-42损害空间认知功能。2.在辛伐他丁处理的Aβ1-42小鼠,辛伐他丁能够以“U”型剂量相关方式改善Aβ1-42小鼠的空间认知损害,但是辛伐他丁80 mg/kg处理能导致Aβ1-42小鼠空间认知损害程度加重。3.与对照组小鼠相比,Aβ1-42小鼠的海马CA1区锥体细胞数量减少大约25%,以及Hoechst阳性细胞也显著增多——Aβ1-42神经毒性。4.与Aβ1-42小鼠小数相比,辛伐他丁20 mg/kg处理能明显减少锥体细胞死亡；但在10 mg/kg和40 mg/kg组作用不明显,而大剂量80 mg/kg处理能增加锥体细胞死亡——辛伐他丁对Aβ1-42神经毒性具有剂量相关的减轻和加重作用。5. 与对照组小鼠相比,Aβ1-42小鼠的海马CA1区突触传递功能减退,长时程增强LTP不能诱导。辛伐他丁20 mg/kg和40 mg/kg处理能改善Aβ1-42小鼠的突触传递功能和恢复LTP的诱导。6.与对照组小鼠相比,Aβ1-42小鼠的海马NMDA受体NR2B亚基磷酸化水平增加；辛伐他丁能剂量依赖地进一步增加Aβ1-42小鼠海马NR2B亚基磷酸化水平。法尼醇(FOH)处理能阻止辛伐他丁增加NR2B亚基磷酸化,但是对,Aβ1-42增加NR2B亚基磷酸化没有作用。7. NMDA受体阻断剂MK801不仅能拮抗Aβ1-42的神经毒性,还能阻止80 mg/kg辛伐他丁对Aβ1-42神经毒性的增强作用,也能阻止40 mg/kg辛伐他丁对LTP损害的恢复作用。FOH处理能阻止80 mg/kg辛伐他丁对Aβ1-42神经毒性的增强作用。8.与对照组小鼠相比,Aβ1-42小鼠的海马Akt磷酸化水平降低,辛伐他丁能剂量依赖地提高Aβ1-42小鼠的海马Akt磷酸化水平。FOH处理能阻止辛伐他丁增加Akt磷酸化水平。磷脂酰肌醇3激酶(P13K)抑制剂能拮抗辛伐他丁的神经保护和LTP复作用。结论(1)Aβ1-42通过增加NMDA受体的钙内流,钙超载会诱导神经细胞凋亡,导致认知障碍(2)辛伐他丁20 mg/kg通过降低法尼醇能增加PI3K-Akt水平,对Aβ142神经毒性显示了U型的神经保护作用,但是辛伐他丁80 mg/kg通过进一步增加NMDA受体的钙内流能加重Aβ1-42神经毒性作用。