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乳腺癌是女性最常发的癌症之一,严重影响着女性的健康。其发生发展过程不仅与细胞自身的恶化癌变有关,而且还受其所处的微环境调控。黏附G蛋白偶联受体(aGPCRs)的胞外N端区域较长,且含有丰富多样的蛋白功能域,在细胞运动、黏附及细胞与细胞、细胞与环境之间的“信息交流”等方面发挥着重要的作用。我们实验室的前期研究发现,aGPCRs家族中的GPR116可以调控乳腺癌细胞转移,但其是否参与乳腺癌微环境的调节尚不清楚。因此,我们利用已有的细胞资源与平台对GPR116在乳腺癌微环境中的调节作用进行了深入研究。通过RNA-seq分析发现GPR116被干扰后的乳腺癌细胞,其MMP8的表达显著上调,并且在细胞水平和恶性乳腺癌病人数据库中均得到了验证。我们对该现象的产生机制进行了深入挖掘,发现GPR116通过RhoA抑制Erkl/2磷酸化,导致负责MMP8转录的C/EBP β磷酸化受阻,进而阻碍MMP8的转录表达,反之敲降GPR116后MMP8上调。同时,我们还发现C/EBP β的磷酸化入核是GPR116调节MMP8所必须的,并鉴定出MMP8转录起始位点上游149bp至53bp之间的两个C/EBP β保守结合位点。在乳腺癌中,MMP8可以抑制癌细胞的生长、转移并通过阻断TGF-β信号影响肿瘤微环境,此外最新的研究发现其还可以改变肿瘤内部中性粒细胞的浸润情况。同样,在我们的小鼠原位异种荷瘤实验中也发现,干扰GPR116的肿瘤内部造成了大量中性粒细胞的浸润,并且上调的MMP8阻断了肿瘤环境中的TGF-β信号,从而抑制了肿瘤内部中性粒细胞向促癌型的极化过程,导致乳腺癌细胞起始及生长受阻。总之,我们的研究首次揭示了GPR116通过MMP8调节乳腺癌微环境从而影响乳腺癌生长的机制,暗示其可能是治疗乳腺癌的潜在靶点。