第一部分多标志物同步检测在急性冠状动脉综合征早期诊断中的价值目的本部分对疑似ACS(acute coronary syndromes)患者同步检测了心肌坏死标志物心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)和肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、炎性标志物妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)和神经激素类标志物N末端-B型钠尿肽前体(N terminal prosoma brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，系列评价各标志物在疑似ACS整体人群及不同发病时间亚组中对ACS的早期诊断效率，特别是对非ST段抬高及肌钙蛋白阴性患者不同时间亚组的早期诊断效率，并且进一步探讨不同标志物联合评价对非ST段抬高且cTnT阴性患者的早期诊断价值。方法在本部分中，研究对象为2004年10月至2006年8月在解放军总医院就诊并因怀疑ACS而在发病12h内入院的患者791例，在入院即刻留取静脉血同步检测H-FABP、cTnT、PAPP-A，并且随机检测了其中197例患者血样的NT-proBNP。结果以临床最终诊断为金标准并以最终诊断为非ACS患者为参照，对四种标志物水平进行受试者特征曲线(receiver operating characteristic cure，ROC)分析，评价各标志物早期诊断ACS的效率，结果显示：ROC曲线下面积(早期诊断效率)H-FABP＞cTnT＞PAPP-A＞NT-proBNP，其诊断临界值依次为22.41μg／L、0.012μg／L、11.40μg／L、250.25ng／L。在疑似ACS整体人群，诊断ACS灵敏度H-FABP＞cTnT＞PAPP-A＞NT-proBNP，特异度cTnT＞H-FABP＞PAPP-A＞NT-proBNP。在0-3h亚组人群中，诊断ACS灵敏度H-FABP＞PAPP-A＞NT-proBNP＞cTnT，特异度cTnT＞PAPP-A＜H．FABP>NT—proBNP。在3．6h亚组人群中，诊断ACS的灵敏度H-FABP＞cTnT＞PAPP-A＞NT-proBNP，特异度cTnT＞PAPP-A＞H-FABP＞NT-proBNP。在6-12h亚组人群中，诊断ACS灵敏度H-FABP＞NT-proBNP＞PAPP-A＞cTnT，特异度cTnT＞H-FABP＞NT-proBNP＞PAPP-A。在非ST段抬高疑似ACS患者各时间段亚组中比较了H-FABP、cTnT和PAPP-A的诊断价值。在0-3h亚组人群中，诊断ACS灵敏度H-FABP＞PAPP-A＞cTnT，特异度cTnT＞PAPP-A＞H-FABP；在3-6h亚组人群中，诊断ACS灵敏度H-FABP＞PAPP-A＞cTnT，特异度cTnT＞PAPP-A＞H-FABP；在6-12h亚组人群中，诊断ACS灵敏度H-FABP＞PAPP-A＞cTnT，特异度cTnT＞H-FABP＞PAPP-A。在该人群中，还分析了三种标志物在0-6h亚组和6-12h亚组对NSTEMI和UA分别诊断效率，结果：在0-6h组，诊断非ST段抬高心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)的灵敏度H-FABP＞cTnT＞PAPP-A，特异度cTnT＞PAPP-A＞H-FABP；诊断不稳定心绞痛(unstable angina，UA)的灵敏度PAPP-A＞H-FABP＞cTnT，特异度cTnT＞PAPP-A＞H-FABP。在6-12h组，诊断NSTEMI的灵敏度H-FABP＞cTnT＞PAPP-A，特异度cTnT＞H-FABP＞PAPP-A；诊断UA的灵敏度PAPP-A＞H-FABP＞cTnT，特异度cTnT＞H-FABP＞PAPP-A。在非ST段抬高且cTnT阴性亚组人群中，对H-FABP和PAPP-A在ACS早期诊断中的效率进行比较和联合分析评价。结果：在0-6h组，诊断ACS灵敏度PAPP-A＞H-FABP，特异度H-FABP＞PAPP-A；在6-12组，诊断灵敏度和特异度上均为H-FABP＞PAPP-A。若定义H-FABP或／和PAPP-A阳性均为阳性，两者同时阴性为阴性，则联合评价在0-6h组和6-12h组诊断ACS的灵敏度分别为80.14％和71.90％，特异度分别为75.57％和62.13％；若定义两者同时阳性为阳性，其它为阴性，则0-6h和6-12h诊断ACS的灵敏度分别为42.60％和26.89％，特异度分别为100.00％和84.83％。结论1、H-FABP作为心肌损伤的早期标志物，在0-3h内诊断ACS灵敏度高于cTnT，并且具有较高的特异度，是较为理想的ACS早期诊断指标。2、H-FABP对NSTEMI早期诊断具有价值，与cTnT同时检测，可以弥补cTnT早期对NSTEMI诊断灵敏度不足的缺点。3、PAPP-A对UA诊断灵敏度较高，对早期辨别疑似ACS人群中UA患者具有一定价值。4、对H-FABP和PAPP-A同步检测在非ST段抬高且cTnT阴性疑似ACS人群中的价值进行联合评价，结果显示，同步检测在该人群中早期诊断ACS具有临床应用价值。第二部分多标志物同步检测在急性冠状动脉综合征早期危险分层中的价值目的本部分在确诊ACS患者中，对各标志物在ACS及肌钙蛋白阴性ACS预后评估和危险分层中的价值进行系列比较，并对不同种类标志物联合评价方案在ACS早期危险分层中的价值进行初步探讨和分析。方法本部分研究对象为上述入院患者中最终经过临床综合评价确诊的ACS患者677例，并通过病历记录、门诊或电话进行随访，观察并记录终点事件。终点事件包括心因性死亡(cardiac death，CD)、非致死性心肌梗死(myocardial infarction，MI)、非致死性心力衰竭(heart failure，HF)、其它原因死亡(Non-cardiac death，Non-CD)。主要不良心血管事件(MACE，major adverse cardiovascular events)包括CD、MI和HF。复合终点事件：即包括上述四种终点事件。结果ROC曲线分析结果示，各标志物判断复合终点事件效率最佳的截断值(cutoff value)分别为：H-FABP 48.13μg／L，PAPP-A 14.33μg／L，NT-proBNP514.30ng／L，cTnT0.0185μg／L。根据各标志物判断事件的截断值将ACS患者分别分为低值组和高值组，观察各组事件发生情况。在随访1个月、6个月和12个月时，与低值组比较，四种标志物高值组发生复合终点事件的相对危险性均显著增加。在1个月时，四种标志物高值组发生CD+MI的危险性均显著增加；在6个月时，发生CD+MI的危险性在cTnT高值组无统计学差异，在H-FABP、PAPP-A和NT-proBNP高值组仍有统计学差异；在12个月时，仅PAPP-A高值组CD+MI发生危险性仍显著增加。就终点事件HF而言，PAPP-A高值组仅在随访1个月时危险性显著增加，cTnT高值组在1个月和6个月时均有显著性增加，而H-FABP和NT-proBNP高值组在各随访时间内危险性均显著增加；这种危险性在NT-proBNP高值组表现更为突出。生存曲线分析显示，四种标志物低水平组患者累计无终点事件生存率均显著高于相应高水平组。在cTnT阴性患者中，随访6个月时，H-FABP、PAPP-A和NT-proBNP高值组MACE发生危险性仍显著高于相应的低值组患者。在cTnT阴性ACS患者中，根据H-FABP和PAPP-A诊断临界值水平，以H-FABP和PAPP-A同时阴性为对照组，按照PAPP-A单阳、H-FABP单阳、H-FABP和PAPP-A同时阳性的顺序，其复合终点事件发生率急剧递增。单因素分析结果显示，四种标志物水平在发生终点事件ACS患者显著高于未发生事件组。进一步应用Logistic多因素回归进行分析，结果显示，H-FABP、PAPP-A、NT-proBNP和cTnT水平升高是发生终点事件独立危险因素(p＜0.05)。本研究中，定义H-FABP和／或cTnT高于相应判断事件截断值水平为1分，PAPP-A和NT-proBNP高于相应截断值水平各积1分。根据H-FABP／cTnT和PAPP-A联合积分方案，将患者分为0、1、2分三组，结果在各随访时间内，复合终点事件发生率随着积分增加而显著增高，均具有统计学意义(p=0.000)。根据H-FABP／cTnT、PAPP-A和NT-proBNP联合积分，将患者分为0、1、2、3分四组，结果在随访6个月时复合终点事件发生率随着积分由低至高亦显著增加(p=0.035)。结论1、发病早期cTnT、H-FABP、PAPP-A和NT-proBNP水平对ACS患者预后均具有预测价值，并且在预测事件和预测期限上又各具特点。cTnT、H-FABP和NT-proBNP水平对1个月和6个月时CD+MI发生具有预测价值，而PAPP-A水平对各时间段CD+MI发生均有预测价值；PAPP-A和H-FABP水平分别在1个月、1个月和6个月时对HF事件具有预测价值，cTnT和NT-proBNP对各时间段内HF均具有预测价值。2、在cTnT阴性ACS患者中，H-FABP、PAPP-A和NT-proBNP对MACE事件的预测价值比较和分析显示，三种标志物均具有较好的预测价值。3、在cTnT阴性ACS患者，H-FABP和PAPP-A同步检测，以诊断水平为标准，就可初步对cTnT阴性ACS患者预后做出一定判断。4、单因素分析结果显示，四种标志物水平在发生事件组显著高于未发生事件组，说明四种标志物均可能是影响终点事件发生的重要危险因素。进一步应用Logistic多因素回归进行了分析，结果显示，四种标志物均是ACS患者发生终点事件独立危险因素。5、对H-FABP、PAPP-A、NT-proBNP和cTnT四种标志物进行同步检测，应用积分方法对ACS患者进行危险分层。结果显示，用H-FBP／cTnT和PAPP-A积分评估时，可对ACS患者进行较好的危险分层，早期识别其中的中高危患者。在增加NT-proBNP后，该评估体系对ACS患者危险分层可能具有更好的临床应用价值。