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分子靶向治疗作为一种新的治疗方法已经应用到肿瘤的治疗中。近年来研究发现N-myc下游调控基因1（NDRG1）能有效抑制结直肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤的转移及进展，有望成为肿瘤治疗的新的靶基因。前期对结直肠癌及前列腺癌细胞的研究发现，NDRG1可以通过维持肿瘤细胞表面E-cadherin和β-catenin分子黏附复合体，促进细胞间的黏附，有效抑制转化生长因子β (TGFβ)诱导的肿瘤细胞上皮间质转化（EMT）和转移。此外研究还表明NDRG1在WNT/β-catenin通路的调节及抑制EMT中起着重要的作用，但是其中的分子机制，特别是NDRG1如何调控β-catenin的机制尚不清楚。我们在结肠癌细胞株HT29及前列腺癌细胞株DU145中，研究了NDRG1对肿瘤EMT相关的重要分子β-catenin的调控机制。首先我们研究了NDRG1对β-catenin磷酸化及表达的影响，结果发现NDRG1可以有效抑制β-catenin氨基端与其泛素化降解密切相关的3个重要残基Ser33/37及Thr41的磷酸化，从而有效抑制β-catenin的降解，稳定其在细胞中的表达水平。而NDRG1抑制β-catenin在上述三个氨基酸的残基磷酸化的机制是通过上调相应磷酸化激酶GSK3β的结合蛋白FRAT1。NDRG1上调FRAT1蛋白，从而抑制GSK3β与Axin1/APC等构成的“降解复合体”结合，使其无法对β-catenin进行磷酸化。其次，我们通过对不同NDRG1表达水平下β-catenin在细胞中分布位置的研究，发现NDRG1可以稳定和提高β-catenin在细胞膜上的表达，减少β-catenin在细胞核中的分布，从而有效维持细胞间的黏附，抑制肿瘤EMT和转移。进一步研究我们发现，NDRG1调节β-catenin细胞中分布的机制与p21激活激酶4（PAK4）相关。PAK4被研究证实可以与β-catenin结合，参与β-catenin向细胞核内转移。我们的实验表明，上调NDRG1后PAK4主要分布在细胞膜和细胞浆中，而沉默NDRG1可以导致PAK4在细胞核内聚集增多。此外，我们使用WNT3a蛋白刺激HT29及DU145肿瘤细胞以激活WNT/β-catenin信号通路。结果发现NDRG1可以有效抑制WNT3a诱导产生的细胞核中β-catenin的聚集，阻止WNT/β-catenin信号通路的传递，抑制β-catenin介导的TCF/LEF转录因子的激活及cyclin D1等原癌基因的表达上调。本研究首次阐明了NDRG1基因调节β-catenin磷酸化及细胞中分布的机制。对理解NDRG1抑制肿瘤转移的作用具有重要意义，为将NDRG1作为肿瘤分子治疗的靶基因提供了理论依据。