Hippo信号通路在细胞的稳态维持中有重要的作用,对控制组织器官大小以及细胞增殖、凋亡有着重要的调节作用。在哺乳动物中,Hippo信号通路是高度保守的信号通路,主要组分包括Mstl/2,Sav1,Lats1/2,MOB1a/b以及转录共激活因子YAP/TAZ,是一个激酶介导的级联反应。研究表明,Hippo信号通路可以受到许多细胞外信号的调控,包括LPA(Serum-borne lysophosphatidic acid),糖以及细胞的密度等等。此信号通路参与调控了多种疾病的发生,研究Hippo信号通路可以为肿瘤等疾病的发生发展提供研究基础,并为治疗提供新的思路。在本研究中,我们通过双荧光素酶报告基因的方法筛选发现类泛素化修饰异肽酶USPL1,它能够增强YAP/TAZ的活性。并且能够抑制Lats1/2介导的YAP Ser127位磷酸化,影响YAP在细胞中的定位,上调Hippo信号通路下游基因的mRNA表达水平,这些作用都依赖于USPL1的SUMO异肽酶活性。另外,免疫共沉淀试验证明USPL1与Lats1/2相互结合,接着,我们证明Lats1可以发生类泛素化修饰。这说明类泛素化修饰异肽酶USPL1对Hippo信号通路具有重要的调控作用。在进一步的研究中,我们发现类泛素化修饰E3连接酶PIAS1能够抑制YAP/TAZ的活性,促进Lats1/2介导的YAP磷酸化,影响YAP在细胞中的定位,而且PIAS1能够下调Hippo信号通路下游基因的mRNA表达水平。通过免疫共沉淀试验,我们证明PIAS1可同时与Lats1/2和YAP发生相互结合。同时,类泛素化修饰E2聚合酶UBC9也对Hippo信号通路有调控作用。试验结果证明,类泛素化修饰在Hippo信号通路中发挥重要的调控作用。类泛素化修饰在信号通路调控中有重要的作用,可以调控NF-κb,JAK-STAT等信号通路,然而类泛素化修饰在Hippo信号通路中的调控作用并不清楚。在本研究中,我们发现了两种与类泛素化修饰相关的蛋白—USPL1和PIAS1,它们在Hippo信号通路的激活中都起到了重要的调控作用。综上所述,我们发现了类泛素化修饰在Hippo信号通路中的作用,为将来癌症的治疗和药物的开发提供了新的靶点。