化学疗法是目前治疗癌症最有效的方法之一。但是,化疗是一种全身性的治疗手段,缺乏选择性,在杀伤癌细胞的同时还会对其它正常的组织和器官产生严重的毒副作用。利用纳米药物载体输送药物能够保护药物的活性,增加药物的稳定性和溶解性,延长药物在体内的循环时间,并通过EPR效应在肿瘤部位富集。但是,传统的纳米药物载体是通过纳米载体的降解和小分子药物的扩散作用缓慢释放药物的。药物释放过慢或着释放不完全都会导致病灶部位药物的实时浓度过低,药物不能及时有效地发挥作用,甚至还会导致细胞产生耐药性,影响治疗效果。靶向纳米药物载体和还原敏感药物载体是目前研究较多的功能性药物载体。其中,靶向纳米药物载体兼具被动靶向和主动靶向的功能,能够被肿瘤细胞特异性识别,增强药物在肿瘤部位富集,降低毒副作用,提高药效。还原敏感纳米药物载体进入肿瘤细胞后,在高浓度还原剂的作用下,二硫键断裂,载体结构遭到破坏,药物暴释,导致肿瘤细胞内药物的实时浓度增大,治疗效果显著提高。基于此,本论文设计、制备了一系列功能性纳米药物载体,用于抗癌药物的靶向传递以及胞内还原响应性释放。主要研究工作如下：第一章主要介绍了癌症的治疗现状以及纳米药物载体的分类和研究进展,重点介绍了功能性纳米药物载体在癌症治疗中的应用,特别是主动靶向脂质体以及还原敏感纳米颗粒。第二章设计合成了一种两亲性聚合物AGA-PEG-ST,用于肝靶向长循环脂质体的制备。其中乙酰甘草次酸赋予脂质体肝靶向的功能,PEG赋予脂质体长循环的功能,硬脂酸的疏水长链嵌入脂质体的酯双层帮助两亲性聚合物成功地组装到脂质体中。体外细胞实验数据表明肝靶向基团AGA的引入,使得AGA修饰的脂质体可以更好地与HepG2细胞结合,细胞摄取量是不含AGA的非靶向脂质体的4-5倍。体内组织分布结果显示肝靶向脂质体主要在小鼠的肝脏富集,而非靶向脂质体主要在肺部富集。结果表明AGA修饰的脂质体具有很好的肝靶向功能,能够有效地用于抗肿瘤药物顺铂的肝靶向输送。第三章我们基于三苯基膦(TPP)的电子移位亲脂性阳离子(DLCs)特性,合成了聚合物ST-PEG-TPP,构建了具有线粒体靶向功能的脂质体,用于抗肿瘤药物顺铂(CDDP)的靶向递送。另外,利用异硫氰酸荧光素的荧光特性,合成了荧光标记的胆固醇(CHO-FITC),用于荧光脂质体的制备,考察靶向脂质体进入细胞后与线粒体的共定位,结果表明与不含TPP的脂质体相比,TPP修饰的脂质体可以更好地与线粒体重合。体外细胞实验结果表明,TPP修饰的脂质体带正电荷,可以更好地与MCF-7细胞结合,细胞摄取量是不含TPP脂质体的4-5倍。细胞凋亡的检测结果显示与不含TPP的载药脂质体相比,TPP修饰的载药脂质体能更好的促进细胞凋亡。第四章设计合成了一种两亲性聚合物C16-S-S-PEG-AGA,并联合聚已内酯(PCL)和卵磷脂(PC)共同构建了兼具有肝靶向和还原响应性的脂质-聚合物杂化纳米颗粒(AGA-SS-LPNPs),用于疏水性药物阿霉素的输送。体外释药实验结果显示在DTT存在的情况下,阿霉素从DOX/AGA-SS-LPNPs释放的速率比DOX/LPNPs和DOX/AGA-LPNPs更快。体外细胞实验结果表明DOX/AGA-SS-LPNPs不仅能更好的与HepG2细胞结合,而且在进入细胞后还能更快地释放出DOX,杀死细胞。说明具有肝靶向和还原响应性功能的AGA-SS-LPNPs不仅能够将药物有效地输送到肝癌细胞,还能在肿瘤细胞内快速释放药物,发挥药效。第五章为了简化脂质-聚合物杂化纳米颗粒(LPNPs)的制备,更好地控制各组分的比例,同时赋予纳米粒子还原响应性,我们合成了两亲性聚合物DLPE-S-S-MPEG,用于两组分还原敏感脂质-聚合物杂化纳米颗粒(SLPNPs)的制备。同时我们也制备了非还原敏感的脂质-聚合物杂化纳米颗粒(ILPNPs)作为对照。SLPNPs和ILPNPs均能有效包载DOX。与传统的LPNPs不同,在该杂化纳米体系中,卵磷脂不再是必须的。研究发现在还原环境中,DOX/SLPNPs能够快速释放药物DOX, DOX快速进入细胞核,发挥药效。DOX/SLPNPs对于HeLa细胞和HepG2细胞的细胞毒性均大于DOX/ILPNPs。载药SLPNPs和载药ILPNPs进入细胞的途径主要是网格蛋白介导的内吞途径,两种载药LPNPs抗肿瘤性能的差异可能发生在纳米颗粒进入细胞后。体内生物学评价结果进一步表明,二硫键的引入,赋予了LPNPs还原响应性,显著增强了LPNPs抑制肿瘤细胞生长的能力,促进了肿瘤细胞凋亡,提高了体内抗肿瘤功效。第六章为了考察纳米粒子表面的PEG密度对抗肿瘤效果的影响,我们设计制备了一系列不同PEG含量的两组分还原敏感载药LPNPs:DOX/SLPNPs 15%, DOX/SLPNPs 35%, DOX/SLPNPs 50%和DOX/SLPNPs 100%。这四种纳米粒子都具有均匀的球形结构且尺寸都接近100 nm=。PEG含量的不同对纳米粒子的累积释药量影响不大。体外细胞实验结果表明PEG含量越高,细胞对纳米粒子的摄取越少,细胞毒性越弱。体内生物学评价实验结果显示,PEG含量越高,DOX在肿瘤组织中的富集量越高,抗肿瘤效果越明显。纳米粒子表面PEG密度对体外和体内抗肿瘤效果的影响完全相反。