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FBXW2是SCF E3泛素连接酶复合体中负责底物识别的亚基,能够特异性地识别和结合底物蛋白,促进底物的泛素化修饰和降解。在肺癌细胞中,FBXW2通过泛素化降解SKP2抑制肺癌细胞的生长和存活,但FBXW2是否调控肿瘤的侵袭和迁移还不清楚。本研究中我们发现了 一个受FBXW2降解调控的新底物蛋白一β-catenin。EGF刺激下,β-catenin的Ser552位点被AKT1磷酸化后被FBXW2识别和泛素化降解。外源表达FBXW2能够降低细胞中β-catenin的表达和缩短β-catenin的蛋白半衰期,促进β-catenin多聚泛素化修饰并抑制其转录活性;用siRNA敲减FBXW2则使β-catenin在细胞中积累,促进β-catenin的转录活性并延长其蛋白半衰期。并且FBXW2对β-catenin的泛素化降解不依赖β-TrCP1/GSK3β信号通路。功能上,外源表达FBXW2能够通过阻止β-catenin对MMPs基因的转录激活抑制肺癌细胞的侵袭和迁移。在体内和体外的肺癌转移模型中,敲减FBXW2促进肿瘤转移。机制上,通过荧光定量PCR、染色质免疫共沉淀等实验证明Ser552位点磷酸化的β-catenin倾向于结合TCF4选择性剪接异构体TCF4M/S促进β-catenin下游与细胞迁移侵袭相关的MMPs基因的表达,而Wnt信号激活的β-catenin更倾向于在与TCF4E结合,促进β-catenin下游与细胞生长增殖相关的MYC、CCND1等基因的表达。肺癌临床样本中,FBXW2的表达水平与β-catenin的表达水平呈负相关。并且在有淋巴结转移的肺癌样本中,FBXW2的表达更低,而β-catenin表达更高,FBXW2的表达水平与肺癌转移呈负相关。FBXW2低表达同时β-catenin高表达的肺癌患者生存期较短,预后更差。综上研究结果,我们揭示了 FBXW2通过泛素化降解β-catenin抑制肺癌细胞转移和侵袭的新机制。