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目的:探讨右美托咪定的快速抗抑郁作用及潜在机制,为其抗抑郁作用提供理论依据。方法:本研究取健康成年C57雄性小鼠(6-8周龄,20-25 g)进行实验,给予多种慢性温和刺激,构建慢性温和不可预期刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)抑郁症模型。随后进行抗抑郁药效评估:通过蔗糖水偏好实验、强迫游泳实验、旷场实验评估动物的抑郁样行为,并观察右美托咪定对短期(24小时)小鼠抑郁样行为的影响。本研究采用免疫印迹法(Western blot,WB)检测小鼠内侧前额叶(medial prefrontal cortex,mPFC)组织内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、突触后致密蛋白 95(postsynaptic density protein 95,PSD95)和N-甲基-D-门冬氨酸受体2B亚基(NR2B)的表达情况进一步探究右美托咪定的抗抑郁机制。同时引入脑片电生理实验观察右美托咪定对mPFC中锥体神经元电活动的影响,用动作电位(action potential,AP)反映神经元的兴奋性活动功能,用自发性兴奋性突触后电流(spontaneous excitatory postsynaptic currents,sEPSC)反映mPFC中椎体神经元兴奋性突触传递功能。结果:CUMS抑郁症模型建立成功,抑郁模型组小鼠蔗糖水偏好减低,强迫游泳实验不动时间明显增加,动物表现出抑郁行为。实验结果显示,右美托咪定可逆转慢性温和刺激引起的小鼠蔗糖水偏好减低、强迫游泳不动时间增加等表现,发挥其快速抗抑郁样作用。而在矿场实验中,右美托咪啶对小鼠的运动能力无明显影响。免疫印迹结果显示,右美托咪定可逆转CUMS模型小鼠mPFC中BDNF、PSD95、NR2B表达降低现象。脑片电生理实验结果显示,右美托咪定可增加mPFC中锥体神经元动作电位的发放频率,增加锥体神经元的活性,并可通过增加mPFC椎体神经元兴奋性突触前传递功能从而发挥其快速抗抑郁作用。结论:右美托咪定可能通过促进mPFC中BDNF、PSD95和NR2B的表达,激活胞内信号通路,逆转抑郁引起的mPFC突触功能传递障碍,增高mPFC中椎体神经元兴奋性和兴奋性突触前传递功能,从而发挥快速的抗抑郁样作用。