第一部分：神经肽S镇痛活性研究神经肽S（NPS）是最近发现的生物活性肽，具有调节觉醒、焦虑、运动和摄食的功能。NPS受体（NPSR）分布于下行控制系统，如中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）、中缝核（raphe nuclei）、侧臂旁核（lateral parabrachial nucleus，PBN）等，暗示了NPS-NPSR系统在痛觉调节中的可能作用。我们使用甩尾实验和热板实验首次评价了NPS在脊髓上水平的痛觉调节作用。在两种急性热痛觉模型中，侧脑室注射NPS（0．01-1nmol）能引起明显的镇痛效果。NPS（0．1nmol，i．c．v．）诱导的镇痛活性不被纳洛酮（i．c．v．共注射，10nmol或i．p．提前15分钟注射，10mg／kg）影响。而在相同的剂量条件下，纳洛酮能降低3nmol吗啡诱导的镇痛效果。NPSR的拮抗剂[D-Cys（tBu）⁵]NPS（i．c．v．，3、10nmol）本身没有任何痛觉调节活性。但与NPS共注射后，能明显抑制NPS诱导的镇痛活性。这些结果表明，NPS的镇痛活性，是通过NPS受体而不是阿片受体发挥作用的；NPS-NPSR系统可能是新型止痛药的新靶点。第二部分：[Tyr⁶]γ2-MSH（6-12）在脊髓水平的痛觉调节作用Mrg家族受体（mas-related gene，简称Mrg，也称为sensory neuron-specific receptor，SNSR），特异地分布于脊髓三叉神经节和背根神经节的小直径感觉神经元中，在痛觉传导中发挥重要作用。我们的目的是研究MrgC激活后诱发原痛效果的机制，以及MrgC受体与N／OFQ-NOP系统在调节脊髓痛觉中相互作用。鞘内注射MrgC高效激动剂[Tyr⁶]γ2-MSH（6-12）产生明显的热痛觉过敏效果（小鼠甩尾潜伏期的缩短，0．01-10pmol），和诱发疼痛行为应答（后肢抓挠身体两侧，嘴咬或舔前后肢及尾巴，0．01-10nmol）。这种原痛效果能被NMDA受体拮抗剂非竞争性MK-801、竞争性D-APV和NO合酶抑制剂L-NAME抑制；但不受共注射NK₁受体拮抗剂L-703，606或NK₂受体拮抗剂MEN-10，376影响。在其它实验中，[Tyr⁶]γ2-MSH（6-12）诱发的疼痛行为被N／OFQ双向调节。高剂量N／OFQ（0．01-1nmol）抑制，低剂量N／OFQ（1fmol-3pmol）加强这种疼痛行为应答。另外，NOP受体拮抗剂[Nphe¹]N／OFQ（1-13）-NH₂加强[Tyr⁶]γ2-MSH（6-12）诱发的原痛效果（包括热痛敏效果和疼痛行为应答）。我们的结果表明，[Tyr⁶]γ2-MSH（6-12）诱发的原痛效果是由NMDA-NO系统介导的。MrgC与N／OFQ-NOP系统在调节脊髓痛觉中存在相互作用。