1背景缺血性中风病复发的危害远远大于首次卒中,缺血性卒中复发的患者再次复发的风险比首发卒中的风险增加40%,缺血性卒中复发的患者致残和死亡的危险是首发卒中的9.4倍,缺血性中风病复发的严峻危害性致使缺血性中风病的二级预防受到世界各国重视,并先后发布或更新多项指南和共识。2014年美国心脏协会和美国卒中协会(AHA/ASA)发布最新的《脑卒中和TIA二级预防指南推荐意见》,系统总结了引起缺血性中风病复发的相关危险因素的最新研究进展,并强调了有效控制高血压、糖代谢紊乱、糖尿病、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、吸烟、饮酒等经典危险因素对于预防缺血性中风病复发的重要意义,以及保持合理饮食与适度体力活动的益处。结合中国国情和临床现状,中华医学会神经病学分会脑血管病学组亦于2014年集体修订了《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南(2014)》。缺血性中风病的二级预防,对缺血性中风病复发的风险进行评估是必不可少的手段。目前临床上缺血性中风病复发的长期风险评估工具主要是构建于1996年的ESSEN评分和1991年的SPI-Ⅱ评分,两种风险评估工具自构建后均无更新版或者改良版本,时间比较久远,且均基于国外人口学特征的临床试验。2016年由中华医学会神经病学分会发布的《中国缺血性脑卒中风险评估量表使用专家共识》中,推荐临床使用ESSEN量表或SPI-Ⅱ量表评估缺血性中风病患者长期复发风险,但是同时指出二者的预测作用有效。并提出应进一步建立和完善适合国人的缺血性中风病的二级风险评估量表。对于缺血性中风病复发风险评估模型的建立,积极查找并有效控制准确的危险因素是根本的切入点,因此寻找缺血性中风病复发的危险因素具有重要的临床价值。本研究对引起缺血性中风病复发的危险因素进一步探讨,为缺血性中风病复发的预防提供更多的理论依据。本研究团队前期对中医证候在缺血性中风病复发中的预测作用进行了研究并得出中医证候中痰湿蒙神证是缺血性中风病复发的危险因素,故本研究着重探讨体质在缺血性中风病复发中的作用。在祖国医学中医学“治未病”理论的指导下,基于我国部分国民人口学特征,结合上述危险因素加之中医学体质、社会生活能力、心理因素等,构建多维的缺血性中风病复发的风险评估模型,以期提供更加符合我国国情的具有中医特色的合理的预防治疗策略,推迟、避免和防止缺血性中风病的再次复发。2目的:构建基于体质的缺血性中风病复发风险评估模型。3方法3.1研究设计注册登记研究3.2研究人群根据病史及CT/MRI等检查,符合TOAST分型属大动脉粥样硬化性及小动脉闭塞性脑梗死;年龄≥35岁且≤85岁;患者本人或法定监护人签署知情同意书。研究人群为2016年11月--2018年1月参加“2015年度中医药行业科研专项--中医特色健康管理的缺血性中风病复发风险评估系统研发及示范应用(No.201507003-8)”的北京中医药大学东直门医院、首都医科大学附属北京天坛医院、广州中医药大学第二附属医院、河南中医学院第一附属医院等13家医院的1384例首发动脉粥样硬化性缺血性中风病确诊患者。3.3观察指标3.3.1主要终点事件--缺血性中风病的复发事件3.3.2次要终点事件--死亡结局3.4复发事件的判定一般情况下,缺血性中风病复发事件包括脑梗死、脑出血与TIA,其判定必须依据可靠的影像学指标和医生的临床评价,结合影像学事件和临床事件。3.4.1脑梗死急性脑或视网膜缺血事件,局灶症状或体征持续时间超过24小时;急性脑或视网膜缺血事件,局灶症状或体征持续时间小于24小时,但伴有影像学上新发梗死灶证据;原有血管源缺血性卒中进展(即在原发缺血性卒中基础上NIHSS增加≥4,不包括梗塞后出血转化或症状性颅内出血)持续时间大于24小时,伴有头MRI或CT上的新的缺血性改变。3.4.2脑出血局灶性神经系统症状或体征,表现为相应区域脑出血影像表现(CT或MRI),不考虑症状持续时间及原因(自发性或创伤后出血,或由于脑肿瘤及其他原因导致的脑出血)。脑梗死出血转换将归为脑梗死其中一类。3.4.3 TIA发作性的局灶性脑或视网膜缺血,持续时间小于24小时,影像学上不存在脑梗死证据。3.5质量控制为了提高临床数据采集过程中数据的真实客观有效性,提高患者的依从性、降低失访率是核心问题,为此课题组采取了多种方法来提高临床试验方案和临床试验标准操作规范(Standard operating procedure,SOP)进行全方位的的质量控制。在整个临床试验中,采取一级检查、二级监查、三级稽查的质量控制制度。3.6数据管理对电子数据采集表的数据录入人员进行培训,实行独立双人双录入,对一录和二录数据进行“差异性校验”,如果前后两次录入的数据有不一致之处,认真核实纸质临床数据采集表后逐条核对修改数据,直至前后两次录入的数据完全一致。数据管理员对导出的数据库作进一步检查,运用数据库逻辑检查和差异校验程序并结合手工检索方式来进行数据的核查得到问题清单,以此问题清单为基础,必要时结合原始记录的核查,整理产生数据疑问表。疑问表由临床监查员交临床单位质控员和数据管理员进行数据的核查,确认和更正,根据数据确认的结果对数据库进行修改和更新,此过程循环反复,直至电子数据库中所有的疑问均得到答复并解决,进而完成电子数据库的锁定。3.7统计分析计数资料用卡方检验,计量资料用t检验,数据分析的过程包括筛选危险因素运用Group Lasso,共享脆弱模型(Frailty model),运用二项多因素logistc回归模型最终构建基于体质的缺血性中风病复发风险评估模型。4结果4.1 Group-Lasso Logistic通过可以筛选组结构变量的Group-Lasso Logistic筛选得出:第一组人口学一般资料中的年龄、BMI指数;第二组既往史中的原发性高血压、2型糖尿病、冠心病、高脂血症、高脂血症合并2型糖尿病;第三组家族史中的脑卒中、冠心病史;第四组生活行为中的吸烟、高脂饮食、睡眠状态;第五组中医体质中的阳虚质、痰湿质、血瘀质;第六组神经系统中的NIHSS量表评分;第七组社会生活能力中的BI量表得分;第八组中的低密度脂蛋白异常、高密度脂蛋白异常可能加重了缺血性中风病患者的复发风险。参加运动锻炼、发病后采取双抗治疗、服用中药汤剂,在研究中对缺血性中风病患者的复发起到一定的保护作用。心理因素组中的焦虑自评量表、抑郁自评量表,患者的病程及其分段,生命体征组中的发病时是否高血压,是否进行康复治疗等相关系数为0,即在本研究中上述因素对缺血性中风病患者的复发风险未有明显影响。4.2共享脆弱模型(Frailty model)将复发事件和死亡结局联合建模的共享脆弱模型筛选结果是:年龄≥60岁、冠心病史、高脂血症、睡眠异常、血瘀体质是缺血性中风病复发的危险因素。4.3多因素logistic回归模型4.3.1危险因素与复发事件发生的相对危险度年龄≥60岁患者发生复发事件的相对风险是年龄<60岁患者的2.722倍,95%CI(1.134,6.532);合并原发性高血压的患者发生复发事件的相对风险是未合并该病患者的2.454倍,95%CI(1.072,5.671);合并2型糖尿病的患者发生复发事件的相对风险是未合并该病患者的2.201倍,95%CI(0.982,4.931);合并高脂血症的患者发生复发事件的相对风险是未合并该病患者的2.817倍,95%CI(1.024,7.752);有冠心病家族史的患者发生复发事件的相对风险是未合并该病患者的4.322倍,95%CI(1.238,15.091);连续吸烟史的患者发生复发事件的相对风险是不吸烟患者的1.852倍,95%CI(0.921,3.722);睡眠不规律的患者发生复发事件的相对风险是睡眠规律患者的2.413倍,95%CI(0.913,6.373);痰湿质患者发生复发事件的相对风险是非痰湿质患者的2.133倍,95%CI(1.049,4.34);血瘀质患者发生复发事件的相对风险是非血瘀质患者的2.585倍,95%CI(1.288,5.188);BI评分中重度依赖患者发生复发事件的相对风险是无依赖和轻度依赖患者的2.097倍,95%CI(0.955,4.605)。4.3.2评价风险评估模型预测能力对风险评估模型的预测能力进行评价,第一,计算只包括西医常规风险因素风险评估模型,其AUC值为0.718;第二,基于体质的缺血性中风病复发风险评估模型,其AUC 值为 0.766。5结论基于体质的缺血性中风病复发风险评估模型,根据我国的民族特点、社会环境、自然环境、国人的身体素质、疾病的转化规律进行的注册登记研究,更适合我国国民使用。基于体质的缺血性中风病复发风险评估模型预测效能更佳,具有重要的临床价值、时效性与创新性。6创新点6.1构建基于体质的缺血性中风病复发风险评估模型在缺血性中风病复发常规危险因素的基础上融合体质等多维度信息,运用共享脆弱模型将复发事件与死亡结局拟合筛选辨识缺血性中风病复发的核心危险因素,最终构建缺血性中风病复发风险评估模型。6.2应用共享脆弱模型对缺血性中风病复发风险因素进行风险评估,具有方法应用创新性。