【摘 要】
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背景:天然产物是新药发现的巨大宝库,天然产物及其衍生物因具有结构多样性、生物活性多样性、低毒副作用、来源广泛等特点,它们在开发新的抗癌药物的作用越来越重要。吐根碱是一种茜草科植物来源的异喹啉类生物碱,多项研究发现,吐根碱可以联合化疗药物诱导多种肿瘤细胞株凋亡,但是具体机制尚不明确,对其活性机制的深入研究,可以为肿瘤治疗提供新的策略。目的:研究吐根碱逆转耐药肝癌耐药细胞株HepG2/DDP对顺铂的耐
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背景:天然产物是新药发现的巨大宝库,天然产物及其衍生物因具有结构多样性、生物活性多样性、低毒副作用、来源广泛等特点,它们在开发新的抗癌药物的作用越来越重要。吐根碱是一种茜草科植物来源的异喹啉类生物碱,多项研究发现,吐根碱可以联合化疗药物诱导多种肿瘤细胞株凋亡,但是具体机制尚不明确,对其活性机制的深入研究,可以为肿瘤治疗提供新的策略。目的:研究吐根碱逆转耐药肝癌耐药细胞株HepG2/DDP对顺铂的耐药性,并对其可能的机制进行初步探讨。方法:采用顺铂（cisplatin,DDP）大剂量冲击结合低剂量持续诱导方法构建肝癌耐药细胞株HepG2/DDP;采用反向虚拟筛选、分子对接、表面离子体共振实验和免疫印迹实验寻找吐根碱逆转耐药的靶标;转染实验验证吐根碱作用靶标;细胞毒实验检测了吐根碱联合DDP对HepG2/DDP细胞增殖的抑制作用;流式细胞实验验证吐根碱的增敏作用;免疫印迹实验分析凋亡相关蛋白Bcl2、BAX及Cleaved-caspase-3的表达。结果:吐根碱能够增强DDP对HEPG2/DDP细胞的敏感性,使HEPG2/DDP对DDP的耐药指数（Resistance index,RI）由3.69降低到0.93;反向虚拟筛选、分子对接、表面离子体共振实验揭示吐根碱和PARP-1有良好的结合作用,免疫印迹实验显示吐根碱在细胞内显著抑制PARP-1活性;si RNA干扰实验显示HepG2/DDP细胞中PARP-1表达抑制后吐根碱增敏DDP细胞毒性的作用基本消失;流式细胞实验显示吐根碱能够增强DDP对HepG2/DDP细胞的促凋亡作用。结论:吐根碱能够增强耐药然肝癌细胞株HepG2/DDP细胞对DDP的敏感性,其作用机制可能与其抑制PARP-1的活性有关。上述研究结果提示,吐根碱可能成为耐药肿瘤治疗药物的先导化合物。
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