心肌梗死(Myocardial infarction,MI)是目前发病率和致死率较高的全球范围性疾病,也是形成慢性心衰的主要原因,严重影响了患病者的生活质量。各种原因引起的心肌梗死主要是通过阻碍心脏冠脉循环,引起心脏组织内部供血不足而造成的心肌细胞梗死、进而引起心脏功能减弱甚至消失。目前临床治疗主要采用物理介入的手段,通过移植心脏支架、搭建旁支人工血管等方法恢复冠脉循环的正常运行。然而这些介入手段并不适合所有心脏病患者,尤其是已经接受多次心脏搭桥手术的病患。因此,研究拓展不同心脏病患者的治疗手段迫在眉睫。细胞外基质(ECM)是一类非细胞成分,分布在各个组织、器官内。除了作为必需的结构成分外,细胞外基质分子还在关键细胞事件中发挥重要作用。许多疾病的发生和发展都与细胞外基质成分的变化密切相关,尤其是心血管疾病。研究发现,在心梗发生后,心脏组织内部发生心肌细胞凋亡、细胞外基质降解,胶原分子沉积形成非收缩性瘢痕组织,这些引起心脏组织的形态、结构和功能的非适应性改变。为了深入研究心肌梗死后组织微环境的变化,本研究采用转录组测序的方法研究心梗对心脏细胞外基质基因表达水平上的影响。研究发现心梗后细胞外基质分子的基因表达出现不同程度的增加,但由于胶原等结构外基质分子基因表达水平大量提高,导致了硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)在心脏外基质中所占比例由正常组织的8.8%降低到约1%,使得HSPG的基因表达情况仍然远远低于正常水平。HSPG是细胞外基质的主要成分,可以和多种细胞外基质分子结合,也可以有效结合各种生长因子并促进生长因子与受体高效结合及信号转导。因此,如果心肌损伤后微环境中HSPG不足,将导致内源或外源的生长因子作用效率低下,不利于组织损伤修复。众所周知,碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)促进各种损伤后的血管生成,但由于bFGF在体内容易扩散、被各种生物酶解以及单独与共受体的结合时结合能力较弱降低了其生物功能的有效发挥。研究发现HSPG可以充当bFGF的共受体并影响其生物活性来调节广泛的细胞功能和生物过程。但是,HSPG对心肌梗死后bFGF功能的影响尚不清楚。本研究将外源HSPG与bFGF一起注入大鼠心脏,以递送血管生成生长因子用于诱发心肌梗塞后缺血性心脏修复。通过结合释放曲线测定进一步研究了 HSPG与bFGF结合的亲和能力,证实了HSPG与bFGF蛋白的特异性结合,比bFGF与肝素的结合强约6倍;并且可以在体内和体外观察到bFGF从HSPG持续释放。而对bFGF和基质金属蛋白酶2(MMP2)活性的测定表明,HSPG促进bFGF在血管生成中的生物活性,并且可以部分抑制基质金属蛋白2的蛋白水解活性,从而保护bFGF免受酶解。使用HSPG培养心肌细胞时可以提高细胞的粘附性。此外,HSPG与bFGF结合可增加血管生成和促进心肌细胞存活,并在诱发心肌梗塞后恢复心脏功能的恢复。我们的结果表明,HSPG可以作为肝素结合型生长因子的载药材料具有潜在的临床应用价值。这可能是促进心脏病中血管生成的安全方法。因此,天然的细胞外基质生物支架HSPG可以促进bFGF的活性,帮助缺血性心脏修复。