糖尿病是一种影响到全世界数亿人的慢性病。开发有效的药物来应对糖尿病并发症成为当今国际上药物研究的主要挑战之一。糖尿病并发症如视网膜病、肾病、神经病、白内障和中风，与多种生物化学代谢途径有关。大量的证据表明，多元醇通路在糖尿病并发症的发展中起到了一个关键的作用。醛糖还原酶(ALR2, EC1.1.1.21)是多元醇通路的限速酶，能够催化还原葡萄糖成为山梨醇，这一过程依赖于NADPH。因此醛糖还原酶被认为是糖尿病并发症治疗性干预的潜在靶标。在过去的数十年里，发展了许多抑制ALR2活性的、效率和选择性程度不同的化合物。最近，本研究团队开发了基于羧酸型1,2-苯并噻嗪的醛糖还原酶抑制剂（ARIs）。分析认为需要通过Wittig反应和α,β-不饱和羧酸的不对称1,4-氢化反应立体控制性地合成这一类化合物，以检验羧基侧链构型对醛糖还原抑制活性的影响作用。Wittig反应是一个在底物中引入双键代替原有羰基官能团的经典的转化，同时对于α,β-不饱和羧酸的立体控制合成来说也是关键的一步。首先，1,2-苯并噻嗪的衍生物与稳定的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦叶立德在非极性溶剂中的Wittig反应能够在不同温度下选择性的合成环外共轭以及环内飞共轭酯。在40°C时能够选择性的生成环外共轭的酯，且Z构型酯具有较高的选择性（83-87%），而在100-120°C时不需要碱就能优先生成环内不共轭的酯（77-96%）。这对异构体可以通过硅胶色谱层析进行分离。在碱性水解条件下两个异构体都只生成了环内共轭的烯烃，在酸性水解条件下没有观察到键的迁移。并通过NOE和X-ray单晶衍射研究了这些异构体的结构和构象其次，乙酸衍生物可以由α,β-不饱和的1,2-苯并噻嗪酮羧酸化合物还原得到，其与乙酸侧链相连的C4位置上是一个手性中心。因为这一系列的ARIs通常是以阴离子的形式与与酶的活性位点结合，C4-羧酸基团在两者结合中到了一个非常重要的作用。因此，羧酸头部的方向可能会对ARIs的抑制活性具有巨大影响，对这个问题进行研究可以深刻理解抑制剂与酶之间的相互作用机理。因此这一类基于1,2-苯并噻嗪的对映异构体对于验证羧酸头部对酶抑制的作用，将提供非常有价值的探索。为了实现这一目标，本论文发展了一个铜催化体系来实现α,β-不饱和羧酸的不对称1,4-氢硅化反应。由此可以分别合成出1,2-苯并噻嗪羧酸酯的（+）和（-）对映异构体，产率高达89%，ee值高达97%。并将产物分别转化成相应的酸的衍生物。接着，论文比较研究了1,2-苯并噻嗪羧酸的不饱和衍生物的异构体及氢化产物的对映异构体对于醛糖还原酶的抑制活性。所有的对映异构体的IC50值范围从0.057μM到43.86μM，其中环内双键化合物（2-[2-（4-溴-2-氟苄基）-1,1-二氧-2H-1，2-苯并噻嗪-4（3H）-亚基]乙酸）>E构型化合物>Z构型化合物。合成的对映异构体展示出不同的醛糖还原酶抑制活性，()对映体>消旋体>（+）对映体。最后，立体异构体和分子对应体的对比抑制活性分析与分子对接研究及实验结果是相吻合的，内环异构体表现出高的结合能力，对于手性饱和的羧酸衍生物来说()对映体在阴离子结合腔中具有显著地结合能力从而表现出更强的抑制活性。