目的:临床观察发现吸烟和焦虑性疾病之间有较高的并发率,但两者相互影响的神经机制仍不清楚;另一方面,恐惧消退缺陷常导致焦虑性疾病产生。本研究拟通过检测慢性尼古丁处理对大鼠恐惧消退的影响,以期探讨尼古丁依赖伴焦虑性疾病的可能机制。方法:1、慢性尼古丁处理:连续14天大鼠背部皮下注射尼古丁,采用递增剂量模式,对照组大鼠注射同体积生理盐水,建立大鼠尼古丁依赖动物模型。2、恐惧条件化及消退:共分为四个训练阶段(习惯化、恐惧条件化、消退与消退检测)。停药后第13天,进行习惯化训练;停药后第14天进行线索性(PDC和UPDC范式,声刺激为条件化刺激,足底电击为非条件化刺激)或场景性(场景作为条件化刺激,足底电击作为非条件化刺激)恐惧条件化训练;条件化后24小时和48小时,分别行线索性或场景性恐惧消退训练和消退检测;条件化恐惧行为检测指标为声刺激或场景诱发的大鼠僵直时间,同时分析大鼠对声刺激和场景刺激的非特异性僵直反应。3、自发活动检测:停药后24小时与第13天,进行自发活动检测(10分钟内的水平活动距离、直立次数、理毛时间、中央区和外周区时间)。4、足底电击敏感性检测:停药后第14天进行,将大鼠放入检测箱,电流从0.05毫安开始以0.05毫安幅度递增,记录大鼠出现注意反应、退缩反应和惊叫反应的最小电流强度。5、戒断症状检测:分别与停药后24小时和14天进行,将大鼠放入圆形透明玻璃缸中观测30min,指标包括:湿狗样抖动、前爪震颤、嗅探行为、搔抓行为的次数;每5min是否出现上眼睑下垂、舔阴、身体震颤、齿颤行为,出现记为1,否则为0。结果:1、在PDC范式中:尼古丁组与生理盐水组大鼠僵直时间在恐惧条件化与消退训练阶段均无显著性组间差异;在消退检测阶段,尼古丁组大鼠僵直时间显著高于生理盐水组大鼠;两组大鼠在消退训练与消退检测阶段的消退比率均无显著性组间差异。2、在UPDC范式中:尼古丁组与生理盐水组大鼠僵直时间在恐惧条件化、消退训练与消退检测阶段均无显著性组间差异;两组大鼠在消退训练与消退检测阶段的消退比率也无显著性组间差异。3、在场景性任务中:尼古丁组与生理盐水组大鼠僵直时间在恐惧条件化与消退检测阶段均无显著性组间差异;在消退训练阶段,尼古丁组大鼠僵直时间显著高于生理盐水组大鼠;两组大鼠在消退训练与消退检测阶段的消退比率均无显著性组间差异。4、自发活动:停药后24小时,尼古丁组大鼠水平活动距离和直立次数显著下降、理毛行为显著增加、中央区和外周区的时间没有显著改变,而停药13天两组自发活动水平无显著性组间差异;5、足底电击敏感性:停药后14天两组大鼠足底电击敏感性没有显著性组间差异;6、对声音和场景的非特异性僵直反应:两组大鼠对声音和场景本身诱发的非特异性僵直无显著性组间差异;7、戒断症状:停药24小时尼古丁组大鼠表现出明显的戒断症状,而停药后第14天,两组大鼠的戒断症状无显著性组间差异。结论:1、在PDC范式中,慢性尼古丁处理损伤长时程恐惧消退记忆,而对条件化恐惧反应的获得及短时程恐惧消退记忆无影响;2、在UPDC范式中,慢性尼古丁处理对条件化恐惧反应的获得、长时程恐惧消退记忆及短时程恐惧消退记忆均无影响;3、在场景性范式中,慢性尼古丁处理增强条件化恐惧记忆的保持,而对条件化恐惧反应的获得、长时程恐惧消退记忆及短时程恐惧消退记忆均无影响;4、慢性尼古丁处理对基于PDC范式的长时程恐惧消退记忆损伤效应与对场景性条件化恐惧记忆增强效应并非由于慢性尼古丁处理导致自发活动、足底电击敏感性、非特异性僵直反应及戒断症状的改变所引起。