目的艾滋病是由于感染免疫缺陷病毒而导致的一种传染性疾病。达芦那韦作为HIV-1蛋白酶抑制剂具有较为理想的治疗效果,但是在用药过程中出现了耐药性及毒副作用。因此,对其结构进行改造从而研发高效、低毒、不易耐药的抗艾滋病药物具有重要的意义。方法以达芦那韦为先导化合物,设计了一系列结构新颖的HIV-1蛋白酶抑制剂,并确定了其合成路线:以（S）-1-[（S）-环氧乙烷-2-基]-2-苯乙氨基甲酸叔丁酯为起始原料,经1,2-环氧化合物开环,磺酰化,脱保护反应制得关键中间体10-15;再分别与2-吗啉乙基（4-硝基苯基）碳酸酯、4-吗啉乙酸衍生物、4-吗啉碳酰氯、4-[（2R）-环氧乙烷基]吗啉、4-（2-氯乙酰基）吗啉、4-（2-溴乙基）吗啉发生缩合或酰化或1,2-环氧化合物开环或亲核取代反应制得目标化合物。通过荧光测定法,以达芦那韦作为阳性对照,测定目标化合物对HIV-1蛋白酶的抑制活性。通过细胞实验确定目标化合物27a和43a对达芦那韦耐药变异病毒株的抗病毒活性及其对HIV-1生命周期的抑制阶段。通过计算机辅助分子模拟,预测了目标化合物39a、43a和27b与HIV-1蛋白酶的结合方式。结果设计并合成了64个未见文献报道的达芦那韦衍生物,且中间体的化学结构经¹³C NMR和¹H NMR确证,目标化合物的化学结构经¹³C NMR、¹H NMR和HRMS确证。HIV-1蛋白酶抑制活性测试结果及初步构效关系表明:（1）目标化合物27a的抑制活性(IC₅₀=0.41 n M)接近阳性对照药达芦那韦(IC₅₀=0.37 n M)。（2）R¹为异丁基时,化合物的HIV-1蛋白酶抑制活性优于相应的环丙基化合物。（3）P1和P2配体的连接链为酰胺链时,目标化合物的蛋白酶抑制活性优于相应的脂肪链化合物。氨基甲酸酯类化合物表现出显著的抑制活性,脲类化合物次之,乙酰胺类化合物最低。脂肪链连接的化合物在一定范围内,随着碳链的增长其活性逐渐降低。（4）R³片段的吗啉环上引入2-取代甲基时,抑制活性有所提高。（S）-2-甲基吗啉类化合物的抑制活性较优于相应的（R）-2-甲基吗啉类化合物。（5）大多数情况下,P2’配体苯磺酰胺对位取代基R²为甲氧基和氨基时,化合物的抑制活性优于相应的硝基和三氟甲基取代的化合物。测定目标化合物27a和43a对达芦那韦耐药变异病毒株的抗病毒活性结果表明:目标化合物27a和43a对达芦那韦耐药病毒株与野生型HIV-1病毒株的抑制效果并没有明显差异,EC₅₀值分别增加8和2倍,优于阳性对照达芦那韦（60倍）。测定目标化合物27a和43a对HIV-1生命周期抑制阶段的细胞实验结果表明:目标化合物27a和43a对HIV-1生命周期的后期即病毒成熟阶段具有明显的抑制作用,其抑制率分别为94%和91%,在早期过程中几乎无抑制作用,其抑制率分别为5%和12%。目标化合物43a和27b能与HIV-1蛋白酶紧密结合,目标化合物39a没有很好的融入HIV-1 PR结合位点。所测化合物均能与氨基酸残基形成较强的氢键、范德华作用以及疏水作用。结论通过对达芦那韦结构中的P2、P1’和P2’配体进行结构修饰,丰富了HIV-1蛋白酶抑制剂的结构并开拓了设计思路。所总结的构效关系为HIV-1蛋白酶抑制剂的后续研究提供了有价值的线索。