【摘 要】
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阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经退行性疾病,AD患者表现为进行性认知障碍,学习及记忆能力下降,最终自我护理能力丧失直至死亡。根据统计,到2050年,全世界每85个人中将有1人患有AD,这将给家庭和社会造成巨大负担。因此,预防AD并治疗那些遭受记忆力减退和行为障碍的AD患者具有重要意义。对于AD药物的研究,主要以淀粉样蛋白-β(Aβ)为靶点,然而,迄今为止,所有仅靶向Aβ的候选药物均未获得成功。
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阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经退行性疾病,AD患者表现为进行性认知障碍,学习及记忆能力下降,最终自我护理能力丧失直至死亡。根据统计,到2050年,全世界每85个人中将有1人患有AD,这将给家庭和社会造成巨大负担。因此,预防AD并治疗那些遭受记忆力减退和行为障碍的AD患者具有重要意义。对于AD药物的研究,主要以淀粉样蛋白-β(Aβ)为靶点,然而,迄今为止,所有仅靶向Aβ的候选药物均未获得成功。此时,研究者开始转向研究其他靶点或多靶点治疗AD的药物。一些研究表明,tau的病理学,氧化应激,线粒体功能障碍,神经炎症是AD发展过程中的几个关键致病因素,且它们相互关联和相互作用。因此,开发靶向Tau和氧化应激等多个靶点的AD药物是至关重要的。本文分为以下三个章节:第一章:首先介绍AD的相关病理机制,主要包括Tau蛋白病理,氧化应激和神经炎症等。随后总结了血脑屏障(BBB)的结构与功能,探讨了药物透过BBB的方法;着重综述了现有AD治疗方法,纳米技术在治疗AD方面的研究进展。最后,阐述了本研究的选题意义和目的。第二章:抑制tau蛋白的过度磷酸化和减少神经元的受损成为有希望治疗AD的方法。在此,我们设计以花状中空纳米钌(Ru NPs)为载体,负载神经生长因子(NGF)并用相变材料(PCM)密封,合成具有高稳定性和良好生物相容性的新型纳米复合物(NGF-PCM@Ru NPs),由于其具有优异的光热效果,在近红外激光(NIR)照射下,纳米复合物可以有效的透过血脑屏障(BBB),并在病灶区域响应性相变,释放NGF,抑制tau蛋白过度磷酸化,降低氧化应激,更为重要的是恢复神经损伤和维持神经细胞形态,从而显著提高AD小鼠的学习和记忆能力。因此,实验结果表明多功能纳米复合物可能是AD治疗中有希望的药物。第三章:氧化应激诱导的线粒体功能异常在AD发病机制中起关键作用。线粒体功能障碍诱发活性氧(ROS)异常产生,导致神经细胞死亡。八面体钯纳米酶(Pd NPs)具有抗氧化酶样活性,可有效地清除ROS。然而,由于其低的血脑屏障(BBB)通透性,无法靶向AD脑内和有效累积。在此,我们设计了冰片(Bor)修饰的八面体钯纳米酶体系(Pd@PEG@Bor)。在细胞实验中,Bor能促进Pd@PEG@Bor被SH-SY5Y细胞摄取。此外,Pd@PEG@Bor可以有效地清除SH-SY5Y细胞内过度ROS,降低由氧化应激引起的线粒体功能损伤和细胞凋亡。在AD模型小鼠实验中,Pd@PEG@Bor在Bor作用下能够快速持续地积累在AD小鼠脑内。更为重要的是,AD小鼠经过Pd@PEG@Bor治疗后,其学习能力和记忆功能显著提高;AD小鼠脑内的Aβ沉积,神经元丢失,炎症反应等病理现象均显著减少。综上实验结果表明Pd@PEG@Bor纳米酶通过清除ROS阻断AD进展具有潜在的应用价值。
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