第一部分硒缺乏通过氧化应激/NF-κB增加肾脏AT1R表达和功能导致高血压的作用及机制背景:高血压是全球冠心病、心肌梗死和中风等心血管疾病最重要的危险因素之一。众所周知,高血压发病机制复杂,受环境和遗传因素互相作用的影响。硒作为人体中必需的微量元素,和心血管疾病的发生存在密切联系。流行病学研究表明,人群中硒状况与高血压之间存在相关性,低硒暴露可能导致血压升高,但效应及发病机制尚不清楚。目的:明确硒缺乏在尿钠排泄障碍与血压升高中的关键作用;证实缺硒状态下,血管紧张素II 1型受体（AT1R）表达升高是尿钠潴留功能增强的重要原因;探究硒缺乏通过氧化应激/NF-κB途径增加肾脏AT1R表达和功能的作用机制。方法:（1）给予SD大鼠低硒饲料喂养,通过无创鼠尾测压仪检测血压的变化,代谢笼收集24小时基础尿量,分析尿钠排泄情况。（2）免疫印迹检测筛选D1R-D5R、AT1R、AT2R等受体蛋白表达,大鼠肾上腺动脉灌注AT1R拮抗剂坎地沙坦分析肾脏AT1R的抗利尿排钠功能。荧光定量PCR检测AT1R m RNA表达变化。（3）免疫印迹检测NF-κB信号通路的蛋白变化,电泳迁移率（EMSA）实验检测NF-κB与AT1R基因的结合活性。（4）检测硒缺乏大鼠MDA、ROS、GSH-Px及H2O2水平。抗氧化剂Tempol干预4周后,检测氧化应激-NF-κB及AT1R的变化情况。结果:（1）硒缺乏导致大鼠尿钠排泄障碍,进而诱发血压的升高。（2）硒缺乏大鼠肾脏与血压调控相关的受体筛选发现AT1R蛋白表达增加,同时其抗利尿利钠功能增强。（3）NF-κB信号通路在硒缺乏大鼠肾脏中被激活,NF-κB p65易位入细胞核中与AT1R基因的启动子结合增加。（4）硒缺乏大鼠循环及肾脏的氧化应激显著增加。抗氧化剂Tempol作用后,在降低硒缺乏大鼠体内氧化应激水平的同时,显著抑制了NF-κB信号,降低AT1R表达,明显改善了尿钠潴留及血压情况。结论:硒缺乏通过增强肾脏氧化应激,诱导下游NF-κB入核增加,增强AT1R表达及功能,引起尿钠排泄障碍,最终导致高血压的发生。第二部分GRK4在高血压中通过增加肾脏AT2R磷酸化导致其功能障碍背景:血管紧张素II 2型受体（AT2R）的激活可减少肾脏尿钠重吸收,以维持钠稳态,并将血压保持在正常范围内,但在高血压中,其功能受损。G蛋白偶联受体激酶4（GRK4）的表达或/和活性增加会导致钠潴留和高血压。GRK4是否在肾脏AT2R的调节中发挥作用尚不清楚。目的:探究高血压状态下肾脏AT2R表达及功能变化;证实GRK4和AT2R在高血压状态下的共同连接作用;探究GRK4导致的AT2R磷酸化增加是高血压状态下AT2R功能受损的重要机制。方法:（1）免疫印迹检测WKY和SHR大鼠肾脏及肾脏近曲小管上皮（RPT）细胞中AT2R和GRK4蛋白表达。（2）免疫共沉淀检测AT2R磷酸化及AT2R与GRK4之间的相互作用,通过大鼠肾上腺动脉灌注AT2R激动剂（C21）分析AT2R的利尿排钠功能。（3）C21作用下,WKY和SHR RPT细胞中Na+-K+-ATP酶活性。GRK4敲低后,检测C21作用下SHR RPT细胞Na+-K+-ATP酶活性变化。结果:（1）在SHRs中,肾脏AT2R磷酸化及GRK4蛋白表达明显增加。（2）在SHRs中,肾脏AT2R与GRK4的物理连接明显增加。（2）C21作用WKY RPT细胞后,Na+-K+-ATP酶活性明显降低。在SHR RPT细胞中,AT2R功能受损,C21作用后细胞Na+-K+-ATP酶活性不变。GRK4敲低后,C21作用SHR RPT细胞明显降低Na+-K+-ATP酶活性。结论:高血压大鼠中肾脏GRK4表达增加,通过其与AT2R互相作用增加导致AT2R磷酸化增强,减弱AT2R介导的排尿利钠作用,在高血压的发病机制中发挥重要作用。