背景静脉血栓栓塞(VTE)是肿瘤、外科手术常见的并发症,可进一步发展成危及生命的肺栓塞(PE). VTE治疗的目的是预防、降低PE的发生率和病死率,防止血栓形成再发,降低血栓后综合征(Post-thrombosis Syndrome, PTS)的发生率,抗凝治疗是VTE治疗的核心和基础。磺达肝癸钠是新一类全合成的抗凝药,是选择性的Xa因子抑制剂,目前已被批准用于预防高危患者的VTE治疗。磺达肝癸钠在中国人群的药代动力学研究国内外文献尚未见报道。本课题以中国胸外科术后患者为对象,研究2.5mg皮下注射后的药代动力学特征。通过观察磺达肝癸钠给药前后血栓弹力图(TEG)、凝血相关指标的变化,评价磺达肝癸钠的临床疗效指标以及与药代动力学参数之间的相关性,并评价药物的安全性,为临床制定适合中国患者的给药方案提供依据。目的1.建立磺达肝癸钠血药浓度的测定方法。2.研究磺达肝癸钠在中国胸外科术后患者的药代动力学特征以及药代动力学参数与患者一般情况的相关性。3.通过观察患者使用磺达肝癸钠前后血栓弹力图(TEG)、凝血相关指标的变化,评价磺达肝癸钠的临床疗效指标,以及这些指标与患者药代动力学参数之间的相关性。评价磺达肝癸钠在中国人群中的安全耐受性。方法1.使用肝素试剂盒建立磺达肝癸钠血药浓度测定方法,并考察方法的精密度、回收率。2.按入选、排除标准,入选13例患者,手术结束至少6小时后,开始皮下注射磺达肝癸钠2.5mg,每日一次,分别于首次给药前、给药后20、40min、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h；第二次给药后3h；第三次给药前、给药后3h；采集血样1.5mL,测定血药浓度。用WinNonLin6.21软件对首次给药的血药浓度数据进行非房室模型拟合,计算药代动力学参数。应用SPSS16.0软件对药代动力学参数与患者一般情况进行双侧相关性检验,对多次给药后的血药浓度做配对t检验。3.本试验为前瞻性观察研究,入选患者及给药方案同2。给药前查凝血全套、血栓弹力图(thrombelastography, TEG);给药后第一、第二、第三天晨6Am查凝血全套,10Am查TEG、磺达肝癸钠浓度。记录给药后第一天的胸水引流量并检测胸水红细胞计数。记录给药前后的患者体温、心率、血压、呼吸频率、肝肾功能,血糖、血常规、血白蛋白。SPSS16.0软件对患者给药前、给药后的所有临床数据进行配对t检验。将2中计算得到的药代动力学参数与TEG参数及给药前后的TEG参数差值进行双侧相关性检验；测定TEG时的血药浓度数据与相应的TEG参数做双侧相关性检验；第一天的TEG参数分别与当天的胸水引流量和胸水红细胞计数做双侧相关性检验。结果1.磺达肝癸钠浓度在0.1～1.5mg·L-1时线性良好(r2=0.996),方法回收率99.5-102%,日内和日间RSD分别为4.2～8.44%和2.73～9.51%。2.各药代动力学参数如下：t1/2,z7.92±3.13(4.21-15.89) h; tmax2.52±0.93(1.38-4) h, Cmax0.73±0.18(0.45-1.02) mg·L-1; AUClast6.56±2.19(3.07-9.75)h·mg·L-1; Vz/f3.54±1.00(2.24-5.73) L; Cl/f0.34±0.14(0.16-0.63) L·h-1; MRTlast6.98±2.lh。患者的MRTlast与血清肌酐(Scr)之间的统计学相关系数r=0.73,(P=0.005)。第二、第三天给药后3h的血药浓度均比第一天给药后3h的血药浓度显著增高(P<0.01)。3.给药后第一、第二天与给药前的R时间差异有统计学意义(P<0.05)。给药后第一、第二、第三天的FIB与给药前的差异均有显著统计学意义(P<0.01)。给药后第一天的PT、 INR与给药前的差异有显著统计学意义(P<0.01)。给药后第二、第三天的D-二聚体与给药前的差异有统计学意义(P<0.05)。其余指标的差异没有统计学意义。检测TEG时刻的血药浓度与TEG参数之间没有相关性。第一次给药后的药代动力学参数与给药后第一天的TEG参数、胸水引流量、胸水红细胞计数之间均没有相关性。13例患者在试验期间,黏膜没有出血现象,给药前后粪隐血均阴性；没有出现与试验药物相关的头晕、头痛、恶心等症状；没有出现大出血事件。给药前后的肝功能指标轻微上升、血白蛋白轻微下降,但均没有临床处理,7天内恢复正常。结论本研究建立了人血浆中检测磺达肝癸钠浓度的方法,方法学达到临床药代动力学研究所需的检测要求。血清肌酐值与MRTlast有正相关(r=0.73,P=0.005)。磺达肝癸钠给药后能延长TEG的参数R时间,降低血浆D-二聚体的水平,不影响体外凝血指标。药代动力学参数与临床疗效指标之间无统计学相关性。该药在中国胸外科术后患者中有良好的安全耐受性。