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炎症小体是天然免疫系统的重要组成部分,在抵抗病原入侵和维持机体稳态等方面都发挥了不可或缺的作用。炎症小体主要是天然免疫细胞内的多蛋白复合体,由位于细胞质的模式识别受体、接头蛋白ASC和天冬氨酸蛋白水解酶caspase-1组成。在受到特定刺激后,受体蛋白、ASC和caspase-1聚集并引起caspase-1互相切割而获得活性,进而切割其下游底物gasdermin D（GSDMD）、白细胞介素（Interleukin,IL）-1β和IL-18。被切割的GSDMD会导致细胞焦亡以及成熟的IL-1β和IL-18分泌。然而,除了IL-1β和IL-18之外,还有很多细胞内蛋白会在炎症小体激活之后通过非经典途径分泌。另外,随着研究的深入,人们也逐渐意识到炎症小体的很多功能并不能只通过熟知的IL-1β和IL-18这两个效应分子来解释。那么其它的效应分子是什么,它们有什么样的功能却不为所知。因此,我的博士论文工作以此为出发点,通过质谱分析小鼠巨噬细胞的蛋白质分泌组,鉴定到一组蛋白,其中以galectin-3为代表。我们发现它在炎症小体激活后会大量地分泌。Galectin-3的分泌对炎症小体的特异性没有要求,NLRP3（NACHT,LRR and PYD domains-containing protein 3）、NLRC4（NLR family CARD domain-containing protein 4）或者AIM2（Absent in melanoma 2）炎症小体激活后都可以引起galectin-3的分泌。然而galectin-3并不是由通常认为的外泌体途径分泌,也不通过熟知的几条非经典分泌途径,文献报道控制其分泌的capns1基因也不影响炎症小体诱导的galectin-3分泌。与IL-1β不同的是,炎症小体激活信号不影响galectin-3的表达,caspase-1也不会切割galectin-3。进一步的研究发现galectin-3的分泌需要GSDMD的激活。GSDMD在细胞膜上形成的孔为galectin-3的分泌提供了一个通道。除此之外,galectin-3的分泌不需要其它的调控信号,并且能在细胞膜上穿孔的digitonin能够弥补Gsdmd-/-细胞不能分泌galectin-3的缺陷。在小鼠体内,血液中的galectin-3水平也受到炎症小体活性的严格调控。虽然galectin-3通常表现出促进炎症反应的功能,并且有报道称胞外的galectin-3可以通过TLR4（Toll-like receptor 4）受体诱导TNF-α等细胞因子的产生,但是我们的实验却发现两种不同来源的galectin-3重组蛋白诱导炎症反应的活性完全不同。体内实验也发现,在NLRP3功能获得性突变的小鼠(Nlrp3A350V)中敲除galectin-3不能减弱NLRP3炎症小体引起的炎症反应。在小鼠肥胖模型中,NLRP3炎症小体被激活,并且促进galectin-3的分泌,分泌的galectin-3可以降低小鼠对胰岛素的敏感性。而在特异性诱导NLRP3激活依赖的胰岛素模型中,他莫昔芬激活Cre-ERT2-Nlrp3+/A350V小鼠的NLRP3炎症小体,引起galectin-3的升高以及小鼠对胰岛素的抵抗。因此,Galectin-3是介导炎症小体依赖的胰岛素抵抗的关键效应分子。我们的发现为鉴定更多的炎症小体效应分子提供了新的思路,表明不同的效应分子可能在特定的条件下发挥着特殊的功能,有助于更精确地解释和理解炎症小体的功能。同时,炎症小体和galectin-3都与多种疾病相关,并且有较多的重合,我们发现的炎症小体-galectin-3信号轴,不仅加深了我们对这些疾病的了解,也为更深入地研究和治疗这些疾病提供了新的策略。