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基质金属蛋白酶(MMPs)是近年来发现的一类含有锌离子的蛋白水解酶的总称，能够水解多种蛋白，如：明胶蛋白，胶原蛋白，蛋白多糖等。细胞生物学和分子生物学的研究表明，MMPs在正常生理调节机制下，能够降解几乎所有胞外基质，参与了多种生理过程，如组织重建、妊娠反应、伤口愈合等。病理学研究发现，MMPs的高表达与多种疾病相关，如炎症和肿瘤，特别是关节炎和肿瘤的侵袭、转移。因此，MMPs是近年来发现的又一个治疗关节炎，肿瘤的转移与侵袭的重要靶点。发展MMPs抑制剂，特别是选择性抑制剂是研究治疗相关疾病药物的迫切需要。国外关于MMPs抑制剂的研究，主要包括拟肽和非肽两类，尤其是对非肽抑制剂的研究发展迅速。已有不少化合物进入了临床研究阶段。本论文基于已有活性化合物的结构，利用计算机辅助药物分子设计(CADD)的手段，应用比较分子力场分析法(CoMFA)结合Dock计算应进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究，建立了具有良好相关性及预测能力的MMPs抑制剂药效团的3D-QSAR模型。根据所得的药效团模型及晶体学研究所提供的MMP活性腔穴的信息限定搜索条件，对NCI及Maybridge化合物库进行柔性搜索，将搜索结果结合3D-QSAR研究结果及化学合成的可行性分析，确定了以γ芳基丁酮酸为基本骨架的新MMPs抑制剂母体结构，包括2-芳甲酰基环己甲酸结构类型和含有α杂原子的γ芳基丁酮酸结构类型及其异羟肟酸衍生物，设计了不同侧链取代的目标化合物。合成设计目标化合物89个(论文共合成化合物168个，经光谱测定结构的新化合物106个)。对合成目标化合物进行了四种MMP酶(MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9)抑制活性的测定，结果显示该类化合物有不同程度的抑制活性，并表现出对MMP-2的选择性。将酶活性抑制实验结果结合化合物的结构信息进行了初步构效关系分析，为下一步先导物的结构设计和优化提供了重要指导线索。