【摘 要】
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以替诺福韦（PMPA）为原料;经氨基保护;酰化;缩合;脱保护和成盐反应合成了三个替诺福韦前药（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）;收率为35.1%～40.7%。探讨了制备不同碱性试剂对 PMPA-Cl、乙酸用量对化合物
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以替诺福韦（PMPA）为原料;经氨基保护;酰化;缩合;脱保护和成盐反应合成了三个替诺福韦前药（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）;收率为35.1%～40.7%。探讨了制备不同碱性试剂对 PMPA-Cl、乙酸用量对化合物Ⅲa转化率的影响;并考察了乙酸与前药母体成盐比例问题。得到了最优化的实验条件为：碱性试剂选用三乙胺、n(Ⅲa)∶n(乙酸)=1∶5;乙酸与前药母体成盐物质的量之比为0.74～0.93∶1。采用ESI-MS、1HNMR对化合物进行了结构表征。通过初步活性研究筛选出一个潜在化合物Ⅲ（替诺福韦二羟丙酮乙二醇缩酮酯）;与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比;化合物Ⅲ在体外大鼠和人血浆中稳定性分别提高了约2倍和 2.5 倍。化合物Ⅲ在小鼠体内肝脏和肾脏中 PMPA 药时曲线下面积 AUC(0-t)分别为(47314.75±10128.11)(μg·h)/L 和(21670.64±8964.98) (μg·h)/L;而TDF在肝脏和肾脏中PMPA药时曲线下面积AUC(0-t)分别为(213269.79±10750.47) (μg·h)/L和(46379.24±3944.65)(μg·h)/L。该前药表现出一定的肝靶向性;并降低了肾毒性;具有一定的开发前景。
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