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近年来药物递送系统(Drug Delivery Systems,DDSs)发展迅速,纳米药物递送系统在提高抗肿瘤疗效,降低毒副作用等方面具有显著优势。介孔结构纳米材料具有毒性低、结构稳定、比表面积大、孔道尺寸可控等优点,适合作为药物控释转运载体的基体材料。其中,介孔二氧化钛纳米粒(Mesoporous Titanium Nanovehicle,MTN)在聚焦超声照射下吸收超声波,并产生大量的活性氧类物质(Reactive Oxygen Species,ROS,如过氧化氢、羟基自由基、超氧化物、单线态氧),可用于声动力学治疗(Sonodynamic Therapy,SDT)。本课题以毒性低、比表面积大、孔道尺寸适宜的MTN为基体,高效装载化疗药物(多西紫杉醇,Docetaxel,DTX)后,将环糊精(β-CD)通过活性氧敏感键(ROS-sensitive bond,缩酮硫醚键)连接到MTN表面对其孔道进行有效封堵,制备一种高分辨率的刺激响应型控释给药系统,该药物递送系统(Drug Delivery System,DDS)在聚焦超声照射下,MTN高效产生ROS,一方面使ROS敏感键断裂,孔道打开,DTX快速释放,实现高分辨率超声远程调控药物释放;另一方面产生的ROS可对肿瘤进行声动力学治疗(Sonodynamic therapy,SDT),联合DTX的化疗作用,实现多机制协同治疗肿瘤。该DDS在正常生理环境中(非聚焦超声照射下),DTX不释放且无ROS生成,有效避免在体循环过程中对正常组织的毒副作用。MTN以泊洛沙姆188(F68)作为模版,以钛酸异丙酯(Titanium tetraisopropanolate,TIP)作为钛源,通过溶胶-凝胶法合成。利用MTN丰富的孔道,高效装载DTX,载药率高达120%。通过活性氧敏感键将β-CD连接到MTN表面封堵孔道,制备水溶性良好的控释给药系统(MTN@DTX-CD)。通过单因素考察确定最佳处方制备方案,利用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、热重分析(TGA)、透射电子显微镜(TEM)、激光纳米粒度分析仪(DLS)、V-Sorb 2800P比表面积及孔径测试仪等进行表征,并且考察其体外释药情况、在水及培养基等常规生物介质中的稳定性。研究表明,未聚焦超声时,MTN@DTX-CD将DTX包封在MTN的孔道中,几乎不释放DTX;在聚焦超声下,产生大量ROS,活性氧敏感键断裂,β-CD随之离去,DTX快速释放(24 h药物累计释放达96.8%)。体外抗肿瘤研究:SRB法考察MTN@DTX-CD对MCF-7细胞增殖的抑制作用。在未聚焦超声时,MTN@DTX-CD将绝大部分DTX包封在孔道中,DTX未释放,对MCF-7细胞增殖的抑制作用较小(48h存活率80.9%)。而在聚焦超声下(1 W/cm2,30 s),MTN产生大量ROS,一方面可高效控释DTX,另一方面ROS通过损伤DNA和线粒体等杀伤细胞,实现SDT与化疗联合治疗,多机制协同抑制肿瘤,MTN@DTX-CD(US,30 s,1 W/cm2)对MCF-7细胞增殖具有显著抑制作用(48h存活率8.8%)。体内抗肿瘤研究:以S180荷瘤小鼠为模型动物,考察MTN@DTX-CD的体内组织分布特征及抗肿瘤活性。研究表明,MTN@DTX-CD通过EPR效应将更多DTX递送到肿瘤组织,并实现化疗与SDT协同治疗肿瘤,表现出高效的抗肿瘤效果(瘤体积减小60%左右)。此外,MTN@DTX-CD在正常组织中(未聚焦超声)几乎不释放DTX,大大降低了DTX的全身毒副作用,特别是对脾脏的毒性。