目的:慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）是一种严重危害呼吸道健康的疾病。目前临床治疗首选M3受体拮抗剂,通过扩张支气管以改善症状。本课题在前期基础上,对莨菪烷母核的C-3α位进行结构修饰,设计、合成系列新化合物,研究其对M3受体的拮抗活性。分析定量构效关系,获得结构优化提示,指导后续分子设计。COPD多与肺部异常炎症反应有关,实践表明M3受体拮抗剂还具有抗炎作用。中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase,NE）是肺部炎性反应中的关键因子,为此进一步研究目标物对NE的抑制活性,为开发具有双重作用的药物提供理论参考。方法:1、参考莨菪烷类M3受体拮抗剂噻托溴铵和NE特异性抑制剂西维来司钠的结构,设计系列3α-酰氧基莨菪烷。以3α-羟基莨菪烷（J0）为起始物,经酰化反应合成。2、选取含丰富M3受体的豚鼠离体支气管为样本,测试新化合物对M3受体的拮抗参数pA₂,分析定性构效关系。3、取目标物和课题组已有莨菪烷类化合物对M3受体的拮抗参数,建立定量结构-活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR）,分析立体场、静电场对拮抗活性的影响。同时测试化合物的毒性,考虑其安全性。4、NE特异性催化PGlu-Pro-Val-PNA的水解反应,产生有色产物对硝基苯胺,通过测定反应液的吸光度,计算目标物对NE活性的抑制率,分析定性构效关系。结果:共合成6个新化合物,其均对M3受体产生拮抗作用。其中,J4的活性最大（pA₂=7.992）。QSAR模型的交叉验证相关系数平方（q²）为0.585,非交叉验证相关系数平方（r²）为0.993,验证模型有效。J2,J5,J6对NE具有较明显的抑制作用,抑制率分别为19.30%、20.18%、23.81%。结论:本研究首次发现在莨菪烷母核C-3α位的R基团中引入乙酰氧基,可显著提高M3拮抗活性,提示在M3受体的相关作用区域可能存在多个氢键供体或者受体。当R取代基中环上π键的共轭程度增大,且有O、N原子参与共轭时,则大大提高化合物拮抗M3受体的活性。R中苯基对NE活性影响很大。当苯环上引入强吸电子原子或基团时,对提高NE活性有利。莨菪烷类化合物抑制NE及拮抗M3的两类活性不存在相关性。C-3α位苯环上连接三氟甲基的苯甲酰氧基莨菪烷具有一定的双重活性。