【摘 要】
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紫杉醇（TAX）作为一线化疗药物,可以调节多种细胞因子,影响细胞有丝分裂,抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞死亡,发挥抗肿瘤作用。但TAX水溶性差,临床应用时需要聚氧乙烯蓖麻油溶解,还需预先稀释,而聚氧乙烯蓖麻油副作用多,限制了TAX的临床应用。随着纳米材料的研究不断深入,其在生物医药领域的应用范围逐渐扩大。通过研究发现,纳米载体可以提高药物的溶解度,使其免受机体免疫系统干扰,提高其稳定性。本研究成功制备
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紫杉醇（TAX）作为一线化疗药物,可以调节多种细胞因子,影响细胞有丝分裂,抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞死亡,发挥抗肿瘤作用。但TAX水溶性差,临床应用时需要聚氧乙烯蓖麻油溶解,还需预先稀释,而聚氧乙烯蓖麻油副作用多,限制了TAX的临床应用。随着纳米材料的研究不断深入,其在生物医药领域的应用范围逐渐扩大。通过研究发现,纳米载体可以提高药物的溶解度,使其免受机体免疫系统干扰,提高其稳定性。本研究成功制备了磁性Fe3O4纳米颗粒,通过表面改性提高纳米制剂生物相容性,并负载难溶性抗癌药物TAX,构建出具有负载TAX以及缓释能力的磁性纳米传递系统。阐明了磁性Fe3O4@mSiO2-NH2-FA-TAX纳米制剂诱导乳腺癌细胞死亡的作用机制。主要结论如下:（1）以三氯化铁、醋酸钠、丙二醇为原料,通过水热法制备了Fe3O4纳米颗粒。采用XRD及VSM对Fe3O4纳米颗粒的组成、形貌和磁性能进行分析。选出最适反应条件为反应温度170℃、反应时间18 h、反应溶剂体积40 m L。用各种表征手段对Fe3O4纳米颗粒的表面性能、形貌等进行分析,结果显示纳米颗粒的平均粒径为20.08 nm;饱和磁化强度为129.38 emu/g,表现出超顺磁性;比表面积为84.756 m~2/g,孔体积为0.265 cm~3/g。（2）通过模版法和回流法成功制备了Fe3O4@mSiO2纳米颗粒,表征结果显示制备所得的Fe3O4@mSiO2为球型颗粒,其平均粒径约为27.81 nm。利用APTES对Fe3O4@mSiO2进行表面氨基化改造,随后采用EDC/NHS催化反应进行叶酸（FA）活化,成功制备了Fe3O4@mSiO2-NH2-FA纳米复合材料。采用FTIR、VSM、Zeta电位、BET对Fe3O4@mSiO2-NH2-FA纳米复合材料进行了表征,其饱和磁化强度为76.3 emu/g,Zeta电位为-14.1 m V,比表面积为324.410 m~2/g,孔体积为0.369 cm~3/g,吸附平均孔径为4.548 nm。利用制备的Fe3O4@mSiO2-NH2-FA纳米复合材料进行紫杉醇负载和体外释放实验。纳米载体的载药效率和载药量分别为44.26%和11.38%。在p H为7.4、6.5和5.5时,紫杉醇在PBS中的累积释放率逐渐上升,分别为53.2%、76.4%和80.1%。根据体外释放曲线分析,证实了纳米载体的p H敏感性和缓释效应。（3）MTT的结果表明,Fe3O4和Fe3O4@mSiO2-NH2-FA具有良好的生物相容性,表面改性可以提高纳米复合材料生物相容性,并且该纳米制剂对MCF-7细胞有杀伤作用。当Fe3O4浓度达到800μg/m L,孵育时间达到72 h时,细胞活力为56.6%;而Fe3O4@mSiO2-NH2-FA浓度达到1200μg/m L,孵育时间达到72 h时,细胞活力仍有73.8%;低于该浓度、孵育时间时,细胞活力均大于95%。通过普鲁士蓝染色以及电化学检测,证实了纳米复合材料可以被细胞摄取,且磁场加剧了该种摄取效应,表明纳米制剂具有主动靶向性。（4）AO/EB染色及流式细胞术的结果表明纳米制剂可以通过凋亡诱导细胞死亡。对ROS、SOD、MDA等氧化应激相关指标进行检测,结果显示该纳米制剂可促进细胞中活性氧累积。Western blot实验显示该纳米制剂可以影响细胞凋亡和铁死亡信号通路。用NAC下调ROS后,细胞凋亡通路相关蛋白以及细胞铁死亡相关蛋白受到影响,以上结果表明该纳米制剂通过抑制GPX4活性或减少FTH1表达,引起ROS堆积,诱发铁死亡;同时ROS堆积可上调HIF-1α,影响p53调控的凋亡相关蛋白的表达,诱导细胞凋亡,从而产生抗MCF-7肿瘤细胞作用。
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