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肾素-血管紧张素系统是调控人体血压和电解质平衡的主要体系,该体系的失衡与高血压等心脑血管疾病的发生密切相关。血管紧张素原是肾素-血管紧张素系统的重要组成成分,它与肾素相互作用释放血管紧张素是该系统的起始步骤和限速步骤。血管紧张素原是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员,在低等脊椎生物中兼有蛋白酶抑制剂的功能和作为激素载体的功能,而在高等生物中只有激素载体的功能。目前对于这种血管紧张素原在进化过程中结构与功能的演变了解较少。本论文主要运用结构生物学和生物化学等方法解析了七鳃鳗血管紧张素原和斑马鱼血管紧张素原的晶体结构,阐述了血管紧张素原作为蛋白酶抑制剂和激素载体的结构特征和调节机制。七鳃鳗血管紧张素原同时具有激素载体功能和蛋白酶抑制剂功能,它的分辨率为2.7?的晶体结构揭示七鳃鳗血管紧张素原具有典型的丝氨酸蛋白酶抑制剂构象,N端的血管紧张素多肽结构松散,它通过S-to-R(stress-to-relaxed)的构象转变来抑制凝血酶活性,且在其D螺旋附近具有独特的肝素结合位点。我们的定点突变和动力学研究表明肝素可以通过同时结合七鳃鳗血管紧张素原和凝血酶的桥梁机制促进两者的反应,调节血液凝集系统。斑马鱼血管紧张素原晶体结构(2.16?)揭示它和鼠及人的血管紧张素原结构相似,不能发生S-to-R构象转变,没有抑制蛋白酶的功能。同时它们的N端60多个氨基酸多肽和丝氨酸蛋白酶核心结构相互作用,且Cys18均与CD环的C130以二硫键桥连。激素多肽的肾素切割位点部分包埋在分子内,这显示该多肽必须通过变构效应与肾素相结合。同时我们发现血管紧张素原这对二硫键的氧化还原状态存在种属特异性,人体血浆内血管紧张素原二硫键的氧化态和还原态约为3:2,而老鼠血浆内氧化态占绝大多数,这揭示不同物种血浆内的氧化还原体系可能有差别。综上所述,血管紧张素原在进化过程中结构和功能逐渐变化,失去S-to-R构象转变能力和蛋白酶抑制剂功能,但出现通过二硫键的氧化还原状态转变来调控激素释放的新机制,且这一机制存在种属差异性,这为后续探究血浆氧化还原体系与血管紧张素原氧化还原状态及其高血压的临床诊疗奠定了基础。