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甲状腺激素（thyroid hormones,THs）对生物体所有细胞的正常发育和分化至关重要,甲状腺功能紊乱可引起中枢神经系统、肺、心血管和其他器官的异常发育。研究表明:环境中的卤代有机污染物（halogenated organic contaminants,HOCs）及其羟基化代谢产物等,具有甲状腺干扰效应。抑制参与THs代谢的生物酶,如:脱碘酶（deiodinases,DIs）和磺基转移酶（sulfotransferases,SULTs）,是HOCs及其代谢产物干扰甲状腺激素效应的重要方式,但目前对相关酶抑制的机理尚不清楚。随着计算机技术的不断完善与发展,理论计算化学已在生物酶催化有机物代谢、有机污染物的迁移转化等领域得到广泛应用,在揭示污染物的毒性作用机理和环境行为的分子机制方面发挥了重要作用。本研究通过理论计算方法,以羟基多溴联苯醚（hydroxylated polybrominated diphenyl ethers,OH-PBDEs）,羟基多氯联苯（hydroxylated polychlorinated biphenyls,OH-PCBs）,三氯生（triclosan）,2,4,6-三卤代苯酚和双酚A（bisphenol A.BPA）衍生物等多种HOCs为研究对象,探讨其抑制THs SULT1A1的分子机制,确定SULT1A1酶催化化合物磺酸化反应路径以及反应过程中的过渡态及中间体的结构特征,获取相应的能量学信息,并详细分析了羟基取代位置、溴原子的个数、不同卤素原子取代对SULT1A1抑制的影响,为深入研究该类污染物的甲状腺激素干扰效应提供了良好的理论基础。本论文研究内容及主要结论如下:（1）基于分子对接、分子动力学（molecular dynamics,MD）模拟及量子力学与分子力学组合（quantum-mechanics/molecular-mechanics,QM/MM）方法,研究了17个低溴单羟基取代的HO-PBDEs与甲状腺磺基转移酶大分子结合过程中的作用,揭示HO-PBDEs与甲状腺激素磺基转移酶分子SULT1A1的结合构象和非键相互作用,从分子水平探索了HO-PBDEs内分泌干扰活性的作用机制。分子对接结果表明:OH-PBDEs分子会与SULT1A1的Lys106和His108残基形成氢键相互作用,并且中性形式与其阴离子形式的OH-PBDEs与SULT1A1的结合强度没有明显差别。通过QM/MM计算,本研究首次提出了OH-PBDEs与SULT1A1之间包括质子转移和磺化反应在内的两步反应路径,为探索OH-PBDEs的酶抑制机制提供了新的思路。这个反应机制对于含有三个及以下Br原子的OH-PBDEs的酶抑制很重要,尤其是带有对位羟基的OH-PBDEs。其他的OH-PBDEs则主要通过与酶、辅因子PAPS形成三元死结复合物来抑制SULT1A1的活性。此外,计算结果揭示-OH与醚键的相对位置对磺化反应有重要影响,形成磺化产物的难易顺序为:ortho-OH BDE>meta-OH BDE>para-OH BDE,同时,OH-PBDEs中Br的空间位阻效应也会影响磺酸化反应的发生。（2）基于量子化学密度泛函理论（density functional theory,DFT）计算,进一步构建了包括HOCs化合物和PAPS辅因子在内的简化模型以提高计算效率,并研究了包括OH-PBDEs,OH-PCBs,三氯生及氟、氯、溴、碘取代的2,4,6-三卤代苯酚及BPA衍生物在内的31种HOCs对THs SULT1A1的抑制作用。研究发现:所选用的HOCs均可抑制SULT1A1活性。对于OH-PBDEs而言,ortho-OH BDE对HOCs磺酸化贡献较大,而Br的空间位阻同样不利于磺酸化的进行。而对OH-PCBs而言,para-OH或ortho-OH取代的BDE3磺酸化更容易发生。另外,对于2,4,6-三卤代苯酚而言,其磺酸化难易程度为:TIP≈TCP>TBP>TFP,对于卤素取代的BPA衍生物,该活性顺序:TCBPA>TBBPA>TIBPA>BPA-AF。本研究通过构建相应的化学反应模型,对SULT1A1催化HOCs磺酸化过程进行分析,从分子水平上阐述了HOCs抑制磺基转移酶活性的机理,为该类有机污染物的THs干扰效应提供了新的见解。（3）构建OH-PBDEs和卤代双酚类化合物对SULT1A1活性抑制能力log IC50的预测模型,并分析化合物的结构特征或分子间相互作用对SULT1A1抑制的影响。该模型筛选出分子体积（V）、氢原子最正净电荷（qH+）及第二低未占据分子轨道能(ELUMO2)的3个分子结构描述符,表明:空间位阻效应、氢键相互作用及亲电反应性在卤代酚类化合物抑制SULT1A1活性中起关键作用。该模型具有良好的稳定性和预测能力（r2=0.84,q2=0.84,rms=0.35,me=0.29,训练集;r2=0.87,q2=0.87,rms=0.34,me=0.26,测试集）。