【摘 要】
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目的:构建小鼠肾缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury,IRI）模型,观察假手术组、缺血再灌注（IR）组和高压氧（hyperbaric oxygenation,HBO）治疗组的小鼠肾脏功能、肾脏组织病理学、内质网应激IRE1α-ASK1-JNK通路蛋白表达量与肾小管上皮细胞凋亡率的变化,探讨在肾IRI中HBO治疗对内质网应激IRE1α-ASK1-JNK通路相关蛋白表
【基金项目】
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贵州省教育厅创新群体重大研究项目:《多学科协作肾移植能力提升策略研究》[黔教合KY字（2017）045]
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目的:构建小鼠肾缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury,IRI）模型,观察假手术组、缺血再灌注（IR）组和高压氧（hyperbaric oxygenation,HBO）治疗组的小鼠肾脏功能、肾脏组织病理学、内质网应激IRE1α-ASK1-JNK通路蛋白表达量与肾小管上皮细胞凋亡率的变化,探讨在肾IRI中HBO治疗对内质网应激IRE1α-ASK1-JNK通路相关蛋白表达的影响及调控作用。方法:将C57BL/6小鼠随机分成3个组,即假手术组、肾IRI组及肾IRI+HBO治疗组（HBO治疗组）,每个组又分为1h、3h、6h、12h四个时间点的4个小组,每个时间点小鼠n=6。假手术组:只作腹腔切开,双侧肾蒂不阻断,分别于四个时间点获取双侧肾脏及心脏采血。肾IRI组:打开小鼠腹腔,阻断双侧肾蒂45min后再灌注血流,同时在再灌注的四个时间点（1h、3h、6h、12h）获取肾脏和采血。肾IRI+HBO治疗组:打开小鼠腹腔,阻断双侧肾蒂45min后再供应血流,于再灌注前1h行HBO治疗后于0h、2h、5h、11h获取肾脏及采血。检测小鼠血清肌酐（SCr）值,采用HE染色查看小鼠肾脏组织形态病理学变化,运用免疫组织化学法、RT-q PCR及Western blot技术检测IRE1α、ASK1、JNK m RNA和蛋白的表达变化,采用TUNEL法检测肾组织中肾小管上皮细胞的凋亡细胞数和凋亡率。结果:1.肾功能变化:肾IRI组内四个时间点SCr值与假手术组内四个时间点相比较明显升高（P＜0.05）,并随再灌注时间的增加,SCr值也随之升高;而HBO治疗后四个时间点的SCr值相较于肾IRI组则降低（P＜0.05）。2.肾组织病理学改变:假手术组内各时间点未见肾组织病理学改变。肾IRI组中,各时间点均可见肾小球体积增大、肾小管上皮细胞肿胀和不同程度的间质水肿,且随再灌注时间的延长而加重,于再灌注12h时可见肾小管间质出血;经HBO治疗后上述损伤较肾IRI组有所减轻,以再灌注1h效果最为明显。3.肾组织细胞凋亡结果:假手术组少见TUNEL阳性细胞;肾IRI组内,各时间点TUNEL阳性细胞数明显增多并且高于假手术组（P＜0.05）;经过HBO治疗后,HBO组各时间点TUNEL阳性细胞数较肾IRI组有所降低（P＜0.05）。4.免疫组化结果:IRE1α和ASK1蛋白阳性表达主要位于肾小管上皮细胞胞浆中,而JNK蛋白在肾小管上皮细胞胞浆和胞核中均有表达,阳性表达呈黄色或褐色颗粒样改变。IRE1α、ASK1和JNK蛋白在肾组织中的表达变化规律相同,相对定量分析结果显示:各时间点IRE1α、ASK1和JNK蛋白的表达量均明显高于假手术组（P＜0.05）,HBO治疗后三种蛋白的表达量较肾IRI组则降低（P＜0.05）。5.RT-q PCR结果:IRE1α、ASK1及JNK m RNA在肾组织中的表达变化规律相同:在肾IRI组,各时间点三种蛋白m RNA的表达水平均高于假手术组（P＜0.05）,HBO治疗后其表达水平均明显降低（P＜0.05）;在肾IRI组和HBO治疗组中,三种蛋白m RNA的表达水平随着再灌注时间的延长而递增并且两两时间点比较差异有统计学意义（P＜0.05）,于再灌注12h达到峰值。6.Western blot结果:在肾IRI组,IRE1α、ASK1及JNK蛋白在各时间点的表达水平均明显高于假手术组（P＜0.05）,HBO治疗后其表达水平则降低（P＜0.05）;在肾IRI组和HBO治疗组内ASK1和JNK蛋白表达水平各时间点比较差异具有统计学意义（P＜0.05）;在肾IRI组,各时间点IRE1α蛋白表达水平差异具有统计学意义（P＜0.05）,而在HBO治疗组1h和3h差异无统计学意义。7.Pearson相关分析结果显示,肾IRI后内质网应激通路IRE1α、ASK1和JNK蛋白表达量增加与血肌酐和细胞凋亡率呈显著正相关关系,经HBO治疗后相关系数较肾IRI组有所降低,但仍呈显著正相关。结论:1、缺血再灌注损伤可诱导肾组织IRE1α-ASK1-JNK通路中相关凋亡蛋白的过表达促进组织细胞凋亡,加重肾损伤。2、高压氧治疗可通过抑制内质网应激中IRE1α、ASK1及JNK蛋白的过表达在肾IRI中发挥保护作用。
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