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人体免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus-1,HIV-1）是艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）的病原体,是一种致死性传染疾病,通过入侵CD4+T细胞,最终使人体免疫系统崩溃。计算机辅助药物设计（computer aided drug design,CADD）是一门化学、生物等学科交叉在一起的新兴学科,将CADD方法应用于现代制药,与新型药物研究合成结合起来,可以很大程度上节约成本、提高准确率、节省研究经费、加快新药研发的速度、提高医药行业的整体研究水平,而且对药物研究合成工作者提供理论指导作用。本研究主要采用比较分子力场分析法（Comparative molecular field analysis,CoMFA）、比较分子相似因子分析法（Comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA）和分子全息定量结构关系法（Hologram quantitative structure activity relationship,HQSAR）对一系列抗艾滋病衍生物进行了分子活性构象选择、分子叠合、空间力场范围建立以及相应3D-QSAR模型建立,根据等势图分析化合物结构与活性之间的关系,通过Topomer search技术进行分子设计,最后使用分子对接来探索小分子配体和大分子蛋白之间的结合作用,研究结果可进一步用于设计更高活性的新型HIV-1逆转录酶抑制剂,为新药合成提供了理论参考。本论文主要从以下五个方面进行研究:（1）采用基于R基团搜索的Topomer CoMFA方法对一系列喹诺酮羧酸类衍生物进行了建模分析,得到了稳定可靠的3D-QSAR模型,研究结果证明该方法建立的模型具有良好的预测能力。采用Topomer search技术在ZINC数据库中进行虚拟筛选,筛选出6个Ra基团和3个Rb基团,进而进行分子设计,设计出了12个具有更高活性的新型喹诺酮羧酸类化合物。进而使用分子对接技术研究了药物三维结构与大分子蛋白的作用机制,结果显示,药物与蛋白酶的Asp 30、Asp 29和Asn 25位点作用明显,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。（2）采用CoMFA,CoMSIA及HQSAR探讨了一系列HIV-1逆转录酶（HIV-1 RT）四氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮杂酮（TIBO）衍生物的重要特征。CoMFA模型显示交叉验证系数q2为0.641,非交叉验证系数r2为0.847。CoMSIA模型的最佳交叉验证系数q2为0.706,非交叉验证系数r2为0.939。最佳HQSAR模型显示交叉验证系数q2为0.839,非交叉验证系数r2值0.942,最佳全息长度为307。模型的统计参数表明数据拟合良好,具有较高的预测能力。此外,使用分子对接来探索配体和受体蛋白之间的结合作用,结果表明氢键供体可增加TIBO衍生物的活性。该QSAR建模研究结果可进一步用于设计更高活性的新型HIV-1逆转录酶抑制剂。（3）本研究采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA技术对一系列吡啶酮类化合物进行了研究分析,建立了3D-QSAR关系模型,所得模型结果的交叉相关系数q2为0.763,非交互验证系数r2为0.954,外部验证的复相关系数r2pred为0.926,研究结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力。采用Topomer search技术在ZINC数据库中进行虚拟筛选,设计出了5个具有更高活性的新型吡啶酮类化合物。采用分子对接技术对药物小分子与大分子蛋白的作用机理进行了研究,结果表明药物与蛋白酶的LYS 101位点作用明显,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。（4）采用CoMFA,CoMSIA及HQSAR对1-[（2-羟乙氧）甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶（HEPT）类衍生物进行分子活性构象的选择、分子叠合、建立空间力场范围以及建立了相应的3D-QSAR模型,结果表明该方法所建模型对此类化合物具有良好的预测能力。CoMFA模型显示交叉验证系数q2为0.565,非交互验证系数r2为0.892;CoMSIA模型显示最佳交叉验证系数q2为0.636,非交互验证系数r2为0.953;最佳的HQSAR模型显示交叉验证系数q2为0.876,非交互验证系数r2为0.929,最佳全息长度为97。根据三维等势图和HQSAR色码图设计了7个有较高活性HEPT化合物,为设计活性更好的HEPT类衍生物提供理论参考。（5）采用Topomer CoMFA和HQSAR对嘧啶酮类衍生物进行分子活性构象的选择、分子叠合、建立空间力场范围以及建立了相应的3D-QSAR模型,结果表明该方法所建模型对此类化合物具有良好的预测能力。Topomer CoMFA模型显示交叉验证系数q2为0.699,非交互验证系数r2为0.868,外部验证的复相关系数r2pred为0.902;最佳的HQSAR模型显示交叉验证系数q2为0.814,非交互验证系数r2为0.958,最佳全息长度为97,主成分数为4。采用Topomer search技术在ZINC数据库中进行虚拟筛选,最终得到高于小分子片段Ra贡献值4个和Rb贡献值5个,进而进行分子设计,设计出了20个具有更高活性的新型嘧啶酮类化合物,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。