调控自噬对顺铂诱导肺癌A549细胞死亡的研究

来源 :郑州大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:YFY2006
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背景随着社会的发展,环境的恶化,肺癌的发病率已居恶性肿瘤的首位,严重威胁人类生命健康。目前肺癌的治疗以手术切除为主,原发癌肿局限在支气管肺内,尚未发生远处转移及淋巴结转移者,手术切除后5年生存率在50%以上,但是大多数病人在来胸外科就诊时病变多已发展到晚期,错过手术根治性切除最佳时机,因此,早期发现,早期诊断,早期治疗仍是医务工作者的主要职责。对于不能或不宜手术治疗的病人,化疗成为主要治疗手段,但是随着化疗药物的广泛应用,化疗耐药性成为临床工作者面对的主要难题。最新研究认为,当一个细胞的DNA发生基因突变,从而导致其以失控方式进行复制时,癌症就会发生。癌症在化疗后复发,是因为随后发生的基因突变可对那些对付原发肿瘤的药物产生抵抗力。因此,如何攻克化疗药物耐药性,提高化疗效果,降低癌症复发率一直是医学界关注和探讨的热点,也是我们努力的方向。自噬是近些年研究的热点,无论是正常细胞还是肿瘤细胞,保持一种基础的、低水平的自噬活性显得格外重要。这是因为细胞在代谢过程中随时会出现受损细胞或衰老细胞、长寿命蛋白质等,这些“代谢垃圾”必须经过自噬来清除。这也表明白噬具有维持自身稳定的作用。然而自噬活性可在一些特殊情况下(饥饿、生长因子缺乏、射线、化疗等)大大增强,细胞胞浆中出现大量自噬体,这一现象被称为“自噬潮”。当化疗药物作用于肿瘤细胞时,肿瘤细胞产生大量破损细胞器、损坏的蛋白质等有害成分,提高细胞自噬活性可以清除这些有害物质,并提供应急的底物和能量,以便为修复受损DNA赢得时间和条件,而抑制自噬对肿瘤细胞生存有何影响,研究较少。本研究通过采用顺铂诱导肺癌A549细胞发生自噬,经自噬抑制剂的干预,来分析抑制自噬对细胞凋亡的影响,从而为攻克化疗药物耐药性,提高化疗疗效提供实验依据。目的通过自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)调控自噬来探讨自噬对顺铂(DDP)诱导肺癌A549细胞死亡的影响,为进一步研究化疗药物敏感性,提高化疗疗效提供实验依据。方法用MTT法检测不同组肺癌A549细胞增殖率;通过MDC染色法将细胞染色检测自噬空泡的变化并对其进行荧光定量分析;Hoechst33342染色检测细胞形态及荧光染色阳性细胞比变化;流式细胞术检测细胞凋亡率。结果单独应用3-MA组对细胞增殖无明显影响。单独应用DDP组细胞增殖率明显下降,细胞内可见大量自噬空泡,细胞核染色质凝聚,细胞凋亡率增加。3-MA和DDP联合作用组细胞增殖率较单独应用DDP组明显下降,细胞内出现自噬空泡,但较单独应用DDP组减少,细胞凋亡率明显增加。结论自噬和细胞凋亡在DDP诱导下发生于肺癌A549细胞中,而3-MA抑制DDP诱导肺癌A549细胞发生自噬,增加细胞凋亡率,表明在DDP诱导的肺癌A549细胞凋亡中发生自噬,并且自噬起到保护性作用。
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