研究背景和目的：　　脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是革兰氏阴性杆菌细胞壁的主要成分，免疫系统对LPS应答产生过量细胞因子和炎性介质，诱发全身炎性反应，从而导致内毒素休克，可发展为脓毒血症，甚至多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)。脓毒性脑病（sepsis-associatedencephalopathy，SAE）是一种常见的中枢炎性疾病，为感染后全身炎症反应所致的弥漫性大脑功能障碍和意识改变，是多脏器功能不全综合征（MODS）的重要组成部分及患者预后不良的独立危险因素。SAE主要以白细胞浸润、神经元细胞变性坏死、星型胶质细胞和小胶质细胞激活为标志的炎症反应为特点。其中，致炎介质可激活胶质细胞将产生大量炎症介质如肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6),同时促进诱导型一氧化氮合酶(InducibleNitricOxideSynthase,iNOS)与环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，进而级联产生大量的自由基损伤神经细胞甚至死亡。　　右美托咪啶是一种高选择性α-2肾上腺素能受体（α-2adrenergicreceptors,α2-AR）激动剂，具有镇静、镇痛和抗炎作用。研究表明，右美托咪啶抑制内毒素暴露大鼠细胞因子的反应，早期使用能显著性的降低死亡率。同时，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号通路及其下游转录因子-kappa（nuclearfactorkappa，NF-κb）广泛介导体内炎症介质的发生、发展过程，丝裂原活化蛋白激酶(MAPKS)包括3个家族：ERK1/2、P38MAPK、JNK，三个亚通路独自承载着特有生物信号的信息传递，同时又相互影响，复合完成精细的生物信号传导，属于信号分子并控制着一系的生理过程。其中ERK1/2和P38MAPK信号通路与炎症的调控关系最为密切，因此，本研究拟探讨右美托咪啶对LPS诱导的中枢炎性影响及其与MAPK/NF-κb信号通路及其亚通路的相关性，为围术期干预脓毒症所致的中枢炎性病变提供一定的理论依据和治疗思路。　　第一部分、右美托咪啶预给药对LPS诱发中枢炎性的影响　　目的：　　1、观察右美托咪啶预给药对LPS诱发大鼠外周炎性的影响。　　2、观察右美托嘧啶预给药对LPS诱发大鼠中枢炎性的影响。　　材料与方法：　　健康清洁级雌性SD大鼠40只，体重250g-300g。按随机数字法分四组，每组10只，即对照组（NC组）、LPS组(L组）、DEX干预组（D+L)以及二甲基亚砜组（DMSO组）。NC组腹腔注射生理盐水1ml；L组腹腔注射LPS(10mg/kg,稀释到1ml)；DL组在给LPS前30min单次腹腔注射右美托咪啶（100μg/kg，稀释到1ml)提前干预；DMSO组腹腔注射2％DMSO1ml。标本取材均在最后一次腹腔注射给药后6h，腹腔注射10%水合氯醛0.4ml/100g麻醉大鼠，迅速开胸心脏取血和断头取海马；提取器官标本后，分别进行蛋白印迹检测（WesternBlot，WB）、酶联免疫吸附检测(Enzyme-linkedimmunesorbent,ELISA)、逆转录酶-聚合酶反应检测（Reversetranscription-polymerasechainreaction，RT-QPCR）。WesternBlot蛋白印迹检测海马组织中的NF-κb、IΚB、IL-1、TNF-α、iNOS、COX-2表达；ELISA酶联免疫吸附法检测外周血血浆中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10的浓度；RT-QPCR检测关键核转录因子NF-κb的mRNA表达。　　结果：　　1、外周血清ELISA:与NC组比较，L组的促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6表达显著上升（P＜0.05),抗炎因子IL-10同样显著上升（P＜0.05)。而与DL组比较，DL组的促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6表达显著下降（P＜0.05),抗炎因子IL-10同样显著下降（P＜0.05)。　　2、海马组织Westernblotting：与NC组比较，L组的炎症因子TNF-α、IL-1、iNOS及COX-2表达显著上升（P＜0.05)，转录因子NF-κb显著上升（P＜0.05)，抑制蛋白IΚB表达显著下降（P＜0.05)。而与DL组比较，DL组的炎症因子TNF-α、IL-1、iNOS及COX-2表达显著下降（P＜0.05)，转录因子NF-κb显著下降（P＜0.05)，抑制蛋白IΚB表达显著上升（P＜0.05)。　　3、海马组织RT-QPCR:与NC组比较，L组的转录因子NF-κb显著上升（P＜0.05)。而与DL组比较，转录因子NF-κb显著下降（P＜0.05)。　　4、与NC组比较，DMSO组外周血清炎性指标和海马炎性指标之间差异无统计学意义（P＞0.05）。　　结论：　　1、右美托咪啶预给药可改善LPS所诱导的外周炎性。　　2、右美托咪啶预给药可改善LPS所诱导的中枢炎性。　　第二部分、右美托咪啶预给药对LPS诱发中枢炎性的机制探讨　　目的：　　1、探究DEX预给药改善中枢炎性与ERK1/2MAPK/NF-κb通路的关系。　　2、探究DEX预给药改善中枢炎性与P38MAPK/NF-κb通路的关系。　　材料与方法：　　在第一部分实验的基础上，50只雌性SD大鼠,按随机数字法分为5组，每组10只，即DMSO组、PL组(PD98059+LPS组）、PDL组（PD98059+DEX+LPS)、SL组（SB203580+LPS)和SDL组（SB203580+DEX+LPS)。DMSO组腹腔注射2%DMSO1ml；PL组腹腔注射PD98059（0.5mg/kg，溶解于1ml2%DMSO),5min后再次腹腔注射LPS(10mg/kg,稀释到1ml)；PDL组单次腹腔注射PD98059（0.5mg/kg，1ml2%DMSO溶解),5min后腹腔注射右美托咪啶（100μg/kg，稀释到1ml)，30min后再次腹腔注射LPS(10mg/kg,稀释到1ml);SL组单次腹腔注射SB203580（5mg/kg，1ml2%DMSO溶解),5min后再次腹腔注射LPS(10mg/kg,稀释到1ml);SDL组单次腹腔注射SB203580（5mg/kg，溶解于1ml2%DMSO),5min后单次腹腔注射右美托咪啶（100μg/kg，稀释到1ml)，30min后再次腹腔注射LPS(10mg/kg,稀释到1ml)。标本采集时间和方法、相应的检测指标和检测方法同第一部分。　　结果：　　1、外周血清ELISA:与DMSO组比较，PL、SL组的促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6表达显著上升（P＜0.05),抗炎因子IL-10同样显著上升（P＜0.05)。而PL与PDL、SL与SDL组相比较，促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6表达显著下降（P＜0.05),抗炎因子IL-10同样显著下降（P＜0.05)。　　2、海马组织Westernblotting：与DMSO组比较，PL、SL组的炎症因子TNF-α、IL-1、iNOS及COX-2表达显著上升（P＜0.05)，转录因子NF-κb显著上升（P＜0.05)，抑制蛋白IΚB表达显著下降（P＜0.05)。而PL与PDL、SL与SDL组相比较，炎症因子TNF-α、IL-1、iNOS及COX-2表达显著下降（P＜0.05)，转录因子NF-κb显著下降（P＜0.05)，抑制蛋白IΚB表达显著上升（P＜0.05)。　　3、海马组织RT-QPCR:与DMSO组比较，PL、SL组的转录因子NF-κb显著上升（P＜0.05)。而PL与PDL、SL与SDL组相比较，NF-κbmRNA表达显著下降。　　结论：　　1、DEX预给药通过抑制ERK1/2MAPK/NF-κb通路改善LPS所致中枢炎性。　　2、DEX预给药通过抑制P38MAPK/NF-κb通路改善LPS所致中枢炎性。