论文部分内容阅读
缰核(habenular nucleus,Hb)是联系边缘前脑和脑干背侧通路的重要枢纽,主要分为内侧缰核(medial habenular nucleus,MHb)和外侧缰核(lateral hanbenular nucleus,LHb),通过各种神经递质,广泛参与多种生理活动的调节。最近越来越多的研究发现,Hb对情绪、学习和记忆等认知功能方面也有重要的影响。大量实验研究表明外侧缰核功能异常与抑郁样行为密切相关。缰核与中脑多巴胺系统有交互投射,缰核内包含了D1和D2样受体。以前研究主要集中在LHb对多巴胺系统影响上。而LHb中DA受体对情绪的影响目前尚不清楚。此外,研究表明D1受体涉及到缰核的认知进程,尤其是与空间学习和注意力相关。海马是空间记忆的关键脑区之一,其中的突触可塑性及相关分子通路如GluR1的磷酸化在海马依赖的空间学习记忆中起关键作用。大量研究证据表明LHb与海马之间存在功能性的联系。LHb可能通过与海马功能性的相互作用参与空间记忆的处理,但不清楚LHb内D1受体是否参与调节海马依赖的学习和记忆。本课题主要从行为学、电生理学、分子生物学三个方面分别研究LHb内D1受体功能异常对大鼠行为活动、海马CA1区的突触可塑性以及海马AMPA受体亚基GluR1磷酸化水平的影响。我们发现：1)行为学方面：通过开放场、高架十字迷宫、条件恐惧记忆、条件味觉厌恶及强迫游泳等行为学手段检测大鼠的行为。结果发现LHb局部给予D1受体激动剂SKF-38393和拮抗剂SCH-23390后,增加了大鼠焦虑样水平,拮抗了抑郁样行为,损伤大鼠对场景和声音依赖恐惧记忆的获得及和厌恶性学习记忆的获得与提取。2)电生理方面：我们利用清醒自由移动大鼠电生理记录技术,LHb局部给予D1激动剂SKF-38393和拮抗剂SCH-23390后对海马CA1突触传递在电生理水平上的影响。结果发现,在清醒自由移动大鼠海马脑区Schaeffer侧枝(Schaffer collateral)-CA1通路上高频刺激(High-frequency stimulation,HFS)可以诱导至少维持一个小时以上的突触增强。相比对照组而言,给药组诱导的LTP的幅值是降低的。3)分子方面：通过western blot技术研究发现,LHb局部给予D1激动剂SKF-38393和拮抗剂SCH-23390能使海马AMPA亚基GluR1受体的磷酸化水平降低(主要包括磷酸化位点ser845和ser831)。综上所述：LHb内D1受体功能异常增加大鼠焦虑水平,拮抗了抑郁样行为,损伤了记忆的获得和提取,降低了海马内AMPA受体亚基GluR1磷酸化水平以及LTP幅值。我们的实验提示了多巴胺系统是如何通过一个新的功能环路来调控情感和认知。