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背景与目的胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤,全世界每年胃癌发病率约为13.86/10万人,死亡率位居恶性肿瘤的第二位。胃癌是一种全身性疾病,单纯手术治疗尚不能取得令人满意的临床效果,必须采取以手术为主,放化疗结合的综合治疗才能进一步提高患者的生存率。传统的化疗药物主要有抗代谢类药物、烷化剂类、抗生素类、铂类和植物类等5大类药物。随着当代分子生物学和细胞生物学的发展,出现了治疗癌症的分子靶向药物(targeted medicine)。靶向药物通过作用于靶点发挥抗肿瘤作用,有相应的优势人群。近两年来研究发现,如同小分子靶向药物治疗存在优势人群一样,化疗药物也有优势人群,如何筛选优势人群,使接受化疗的患者获益最大,避免过度治疗,是我们目前面临的主要问题。核苷酸切除修复交叉互补基因1 (ERCC1)通过核苷酸切除修复通路实现对DNA的损伤修复,该通路也是铂-DNA络合物损伤修复的重要途径。如果DNA损伤不能得到及时修复,将导致细胞异常增殖,引起肿瘤的发生。同时该基因在肿瘤细胞对顺铂的耐药机制中发挥重要的作用。已有研究报道：在肺癌术后接受以顺铂为基础的化疗患者中,ERCC1过表达者预后差。细胞周期在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。大多数分子的改变均涉及到基因对细胞周期的调控,其中细胞周期依赖性激酶(CDKs)、细胞周期依赖性激酶抑制因子(CDKIs)及细胞周期素(Cyclin A、D、E)是细胞周期重要的调控因子。在细胞周期G1/S调控中最重要的是细胞周期依赖性激酶2(CDK2),CyclinE与CDK2形成复合物在G1/S中起促进作用,而P27Kipl主要通过与CDK2结合,实现对其活性的抑制,在细胞周期的G1/S调控中起抑制作用。这样P27kipl与CyclinE围绕CDK2就形成了一种作用相反的关系,共同完成对细胞周期的Gl/S调控,使细胞增殖正确、有序地进行。有学者研究发现P27kipl低表达与CyclinE高表达和食管癌进展及预后有密切关系。目前关于ERCC1、P27kip1、CyclinE与胃癌关系的研究鲜见,且有关其对胃癌预后影响结果也不一致。本研究选择了ERCC1、P27kip1和CyclinE三个指标旨在探讨它们与胃癌发生、发展及其与患者生存期的关系,为临床预测疗效和评估预后提供理论基础。材料与方法1收集临床病理资料完整且有随访结果的45例胃癌患者作为实验组,10例正常胃组织作为对照组。2应用免疫组化方法(EliVisionTM二步法)检测45例胃癌组织与10例正常胃组织中ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白的表达情况。345例胃癌患者术后均接受以铂类和氟尿嘧啶为基础的化疗,方案为顺铂25mg/m2,静滴,第1-3天；亚叶酸钙0.1,静滴,第1-5天；氟尿嘧啶500mg/m2,静滴,第1-5天,每3周重复,中位周期数为5个周期。手术后每2-3个月行胸腹部螺旋CT检查一次,至肿瘤复发或转移,所有复发和转移病例均经影像学、胃镜活检证实。术前均未接受放疗和化疗,所有标本经常规福尔马林固定,石蜡包埋。4应用统计学软件SPSS11.0分析ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白的表达与患者各个临床病理参数及生存期之间的关系。结果1实验组45例胃癌组织中ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白阳性率分别为31.1%(14/45)、35.6%(16/45)、55.6%(25/45),10例正常胃组织阳性率分别为70%(7/10)、80%(8/10)、20%(2/10),两组之间表达有显著性差异(P<0.05)2 ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小、部位、分化程度均无显著性差异(P>0.05)；而与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、远处转移及临床分期差异有统计学意义(P<0.05)3胃癌中P27Kipl与CyclinE蛋白表达呈负相关(P<0.05),相关系数r=-0.47。4 ERCC1、P27Kip1阳性患者中位无疾病生存时间(DFS)分别为6.8和12个月,显著低于阴性患者的中位DFS分别为24和18个月,差异有统计学意义(P<0.05)；CyclinE表达阳性与阴性患者无疾病生存期分别为13和15个月,无统计学差异(P>0.05)5 ERCC1、P27Kip1均阳性7例(15%),均阴性22例(48%),ERCC1(+)、P27Kipl(-)7例(15%),ERCC1(-)、P27Kip1(+)9例(20%),这四组无疾病生存期(DFS)分别为6.8、28.1、11.2、24.6个月,其中ERCC1、P27Kipl均阴性与均阳性、ERCC1(+)、P27Kip1(-)差异有统计学意义(P<0.05),与ERCC1(-)、P27Kip1(+)差异无统计学意义(P>0.05)结论1 ERCC1、P27Kip1的低表达和CyclinE高表达可能与胃癌的发生、发展有关。2 ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白表达均与患者的性别、年龄、肿瘤大小、部位、分化程度无相关性；与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期有相关性。3 P27Kipl与CyclinE蛋白在胃癌的发生、发展中呈负相关。4胃癌患者术后接受以铂类和氟尿嘧啶为基础的辅助化疗,ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白表达阳性的中位生存时间短于表达阴性者,提示ERCC1、P27Kip1、CyclinE蛋白高表达的胃癌患者生存期短,预后差。5 ERCC1、P27Kip1、CyclinE三者联合检测可以预测化疗疗效和评估预后。