【摘 要】
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背景及目的以抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为肿瘤治疗带来了横跨多癌种的突破性进展,并逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗。然而超过50%的患者对免疫治疗无应答,其中4-29%的患者经免疫治疗后甚至出现肿瘤快速进展现象（超进展,HPD）,导致提前出现病情恶化,极大地限制了免疫治疗的临床应用。临床病例报道提示MDM2/MDM4、EGFR或染色体11q13.3位点基因等扩增可能与患
【基金项目】
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国家自然科学基金（81572966）
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背景及目的以抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为肿瘤治疗带来了横跨多癌种的突破性进展,并逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗。然而超过50%的患者对免疫治疗无应答,其中4-29%的患者经免疫治疗后甚至出现肿瘤快速进展现象（超进展,HPD）,导致提前出现病情恶化,极大地限制了免疫治疗的临床应用。临床病例报道提示MDM2/MDM4、EGFR或染色体11q13.3位点基因等扩增可能与患者免疫治疗耐药甚至超进展的发生有关,但缺乏可靠实验证据且机制不明,更缺少针对性的治疗策略。因此,寻找肿瘤免疫治疗耐药尤其是超进展发生的有效预测生物标志物与治疗方法,对提高免疫治疗临床疗效十分重要。方法从免疫治疗超进展患者肿瘤测序结果出发,结合公共数据库中既往已发表的免疫治疗临床试验患者信息,分析11q13.3位点CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因扩增对免疫治疗患者预后的影响;继而利用高免疫原性肝癌（Hepa1-6）与结直肠癌（MC38）细胞株,通过慢病毒转染技术,建立抗PD-1单抗免疫治疗C57BL/6小鼠皮下瘤模型,作进一步验证;建立体外共培养体系以及体内裸鼠、抗CD25抗体预清除Treg细胞小鼠及CD4敲除基因工程小鼠皮下瘤模型,流式细胞术与转录组学测序分析体内外肿瘤免疫微环境与转录组改变,探究引起CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因扩增相关超进展发生的内在分子机制。结果11q13.3位点CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因扩增与多种肿瘤免疫治疗预后不良密切相关;CCND1/FGF3/FGF4/FGF19共扩增皮下肿瘤接受抗PD-1治疗后出现生长增殖加速现象。共扩增肿瘤中存在免疫抑制性Treg细胞、耗竭性淋巴细胞浸润比例增加,而效应性淋巴细胞的浸润与活性降低的免疫抑制性微环境;抗PD-1治疗进一步增加共扩增肿瘤中高增殖与抑制活性的PD-1+Treg细胞浸润比例,而体内预清除Treg细胞可阻止超进展的发生。共扩增肿瘤中,Wnt/β-catenin/c-Myc信号轴活化,上调肿瘤细胞SLC7A5的表达,竞争性抑制微环境中效应性T淋巴细胞的氨基酸摄取利用,并下调免疫炎性与趋化因子IL6、CCL2、CXCL11与CXCL14的表达与释放,抑制免疫细胞的浸润。FGFR抑制剂联合抗PD-1治疗可抑制共扩增肿瘤内Wnt/β-catenin信号通路,减少SLC7A5的表达,并增加IL6、CCL2、CXCL11与CXCL14的表达与释放,逆转PD-1+Treg细胞介导的免疫抑制性肿瘤微环境形成,显著减缓共扩增肿瘤的生长增殖,并延长荷瘤小鼠总生存。结论（1）11q13.3位点CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因共扩增可诱导肿瘤免疫治疗超进展发生;（2）PD-1+ Treg细胞介导的免疫抑制性肿瘤微环境在诱导超进展发生中发挥关键性调控作用;（3）CCND1/FGF3/FGF4/FGF19 激活 Wnt/β-catenin 信号通路,一方面促进肿瘤内氨基酸转运载体蛋白SLC7A5的表达,竞争性抑制微环境中效应性淋巴细胞的氨基酸摄取;另一方面抑制肿瘤内免疫炎性与趋化因子IL6、CCL2、CXCL11与CXCL14的表达与释放,最终促进免疫抑制性肿瘤微环境形成;（4）FGFR抑制剂联合抗PD-1治疗可有效逆转共扩增肿瘤超进展的发生。
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