依达拉奉作为一种脑保护剂(自由基清除剂),具有自由基清除和抑制脂质过氧化的作用,可以抑制血管内皮细胞和神经细胞的过氧化作用,延迟神经细胞死亡,对脑缺血造成的脑损伤有确切的疗效,是临床治疗脑梗塞的一线用药。依达拉奉注射液由日本三菱东京制药株式会社开发,于2001年4月在日本首次上市,由于本品自上市以来就广泛应用于临床,其临床安全性、有效性已得到广泛的认可。依达拉奉注射液(20ml:30mg)在我国最先由江苏先声药业于2003年开发成功并上市,近几年,陆续又有8家企业获批上市,但无一例外,这些上市销售的注射液均为小容量(安瓿)注射液。依达拉奉小容量注射液在使用前,需要加入适量生理盐水溶液等稀释后静脉滴注,如此操作容易增加注射液染菌概率。本课题对大容量依达拉奉氯化钠注射液(100ml:依达拉奉30mg与氯化钠855mg,软包)进行了研究,免去了临床使用前的配制过程,避免了配制过程中污染的可能,使用更加快捷方便,为缺血性脑梗塞患者争取宝贵的抢救时机。目的:对依达拉奉氯化钠注射液的处方工艺进行研究,确保产品质量的稳定。方法:1制剂工艺研究1.1考察炭吸附对原辅料含量的影响方案一:先用活性炭吸附含辅料溶液,过滤后投入主药和辅料;方案二:先投入全部原辅料,然后再用活性炭吸附。分别检测这两种方案下原辅料的含量。1.2稀配液pH范围的选择考察不同的pH(2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0)对样品质量的影响。1.3活性炭加入量的选择考察活性炭总量分别按稀配体积的0.01%(g/ml)、0.025%(g/ml)、0.05%(g/ml)加入量对样品指标的影响。1.4灭菌条件的选择考察经121℃灭菌12分钟、10分钟和115℃灭菌30分钟三种灭菌条件灭菌后,样品的各指标的变化。1.5包装形式的选择分别对套外套袋、套外套袋密封及套外套袋抽真空密封三种形式进行研究。2依达拉奉氯化钠注射液质量研究以3批中试产品为研究对象,根据依达拉奉的理化性质和大输液制剂特点,建立了高效液相色谱法测定依达拉奉的有关物质及含量并进行了方法学研究;通过影响因素试验及为期6个月的稳定性试验,初步了解了本品的稳定性情况,为生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供了依据。结果:1制备工艺研究结果通过考察,确定本产品的制备工艺如下:浓配:在浓配罐中加入注射用水适量,投入计算量的氢氧化钠,然后加入氯化钠,搅拌溶解,加入活性炭适量(按稀配总体积的0.05%g/ml),搅拌均匀,过滤,即得浓配液。稀配:浓配液中先加入盐酸半胱氨酸,搅拌溶解,并用磷酸或naoh溶液调节ph至3.5~4.5,然后加入依达拉奉,搅拌使其溶解,再加入亚硫酸氢钠,搅拌溶解,补加注射用水至全量,搅拌均匀,检测各组分含量及ph(必要时用磷酸或naoh溶液调节ph),合格后过滤。检查药液澄明后,充氮保护灌装、封口,套外套袋抽真空密封,121℃恒温灭菌12分钟,灯检、包装。2质量研究结果:2.1三批中试样品检测结果均符合中国药典注射剂项下的相关规定;2.2鉴别试验经验证专属性良好;2.3采用两种液相条件对有关物质进行考察,方法学验证结果显示专属性好,灵敏度高,能够有效检测出制剂中存在的杂质。2.4采用高效液相色谱法对依达拉奉含量进行检测,结果表明,依达拉奉浓度在0.15mg/ml~0.45mg/ml范围内呈良好线性关系,重复性试验rsd为0.28%%,回收率98.04%~99.17%,RSD为0.05%。2.5稳定性考察期内,制剂各指标均符合规定,质量稳定。结论:本品的制备工艺参数明确,合理,适合工业化生产;所建立的质量标准可有效控制产品质量;经过影响因素考察及为期6个月的稳定性考察,制剂各指标均符合规定,为依达拉奉氯化钠注射液的质量标准研究及使用有效期提供了理论依据和参考。