TRAIL（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand）是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的一个新成员,能够特异地诱导多种肿瘤细胞凋亡而对大多数正常细胞没有毒性,因此备受人们的关注。然而研究发现,还有一些肿瘤细胞对TRAIL不敏感。本文利用对TRAIL敏感性不同的乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞株来研究肿瘤细胞对TRAIL敏感性不同的分子机制。本研究发现,在TRAIL不敏感的MCF-7细胞中,rsTRAIL不能引起ErbB₂和Erbin表达变化,PKCδ抑制剂rottlerin单独或与rsTRAIL联合处理都可以导致ErbB₂和Erbin表达下调,同时抑制了ErbB₂下游的AKT信号通路的活化。而在敏感的MDA-MB-231细胞中,rsTRAIL单独处理就可以引起ErbB₂表达下调,对Erbin表达没有影响。进一步研究发现,caspase-8抑制剂Z-IETD-FMK能够抑制MCF-7细胞中rottlerin与rsTRAIL引起的ErbB₂表达下调以及MDA-MB-231细胞中rsTRAIL引起的ErbB₂的表达下调,而对Erbin的表达变化没有影响,说明caspase-8能够下调ErbB₂的表达。MDA-MB-231细胞中,rsTRAIL可以抑制NF-κB的活性;在MCF-7细胞中,rsTRAIL却可以激活NF-κB,提示在敏感的MDA-MB-231细胞中,由于rsTRAIL抑制了NF-κB和ErbB₂这两条和增殖密切相关的信号通路,使细胞在增殖和凋亡的动态平衡中走向凋亡;而在不敏感的MCF-7细胞中,由于PKCδ的高活性和rsTRAIL对NF-κB的激活,使细胞对TRAIL不敏感,在rottlerin和rsTRAIL的协同作用下,抑制了增殖信号通路,增加了对TRAIL的敏感性。使用RNA干扰技术抑制Erbin表达,ErbB₂的表达也降低,并导致ErbB₂的泛素化增加;同时,MCF-7细胞对TRAIL的敏感性增加,细胞内NF-κB的活性也受到抑制。表明Erbin作为ErbB₂的结合蛋白,可抑制ErbB₂的泛素化而维持其稳定性,并导致ErbB₂在乳腺癌细胞中高表达,这可能是MCF-7细胞对TRAIL不敏感的原因之一。本研究首次报道了Erbin和ErbB₂的相互作用机制,为我们深入探讨TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制及其耐药性的问题提供了新的思路。