一、研究背景:人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)是指采用医学辅助技术和手段,使不育夫妇妊娠的一种技术[1]。近三十余年来,IVF及其他衍生技术得到不断地改进、普及,逐渐获得了稳定且较高的成功率。与此同时,我们也逐渐的观察到存在的一些现象,以及辅助生殖技术所带给人们的一些问题:1.反复助孕失败(包括反复着床失败,RIF)的发生仍然存在,其原因并不明确,影响因素多而复杂;其中部分胚胎因素(优质胚胎少或无优质胚胎者)可能并不适合体外培养的环境;2.庞大的不孕症患者群体所带来的经济与社会压力,如何尽可能获取更大的卫生经济学效益?宫腔内配子移植技术(gamete intrauterine transfer,GIUT)或许应该受到更多的重视。1982年Craft等人率先报道了宫腔内配子移植(临床妊娠率7%,2/31)[2]。在随后的28年里,国内外相关文献报道了174例患者行GIUT助孕治疗,平均怀孕的患者比率为17%(13%-44%)[3]。虽然目前的研究结果显示,IVF及其他衍生技术成功率高于GIUT,但是GIUT较前者简单、省时,或许存在潜在的卫生经济学价值,但目前尚缺乏大样本量的相关研究。反复助孕失败是降低辅助生殖技术妊娠率的重要原因之一,其原因复杂、尚未明确。目前胚胎评分主要依据外观形态学评分比较主观,在排除其他因素后仍需要考虑胚胎因素。胚胎的形成与发育,受自身质量、遗传、环境等多种因素的影响4-9]。部分胚胎因素可能不适合进行体外培养,从发育生物学角度看,GIUT具有一定的优势。输卵管与子宫具有组织同源性,那么我们可以思考:GIUT直接将卵子与精子处理后移入子宫腔内,或许可以减少IVF及其他衍生技术中外界培养环境等不利因素,对于卵子和精子(尤其是胚胎发育潜能差、体外受精障碍者)在体外受精和早期胚胎发育过程中的不良影响[10-13]。已有小样本资料研究表明,对于COH促排卵后获得卵母细胞数量较少的患者(少于或等于5个),存在体外培养获得胚胎较少无法进行选择的可能,行GIUT助孕或许可以避免胚胎长期暴露在体外可能有害的条件下,可获得与IVF-ET非常相似的治疗结果[3、15-22]。近年来据本中心的小样本再应用来看,GIUT用于多周期体外助孕失败患者亦有一定疗效(临床妊娠率26.1%,6/23)[14],提示GIUT对于此类患者具有一定程度的临床价值。因此,我们可以思考:对于多周期体外助孕失败(受精障碍、胚胎发育潜能差及RIF)的患者,GIUT存在的潜在优势;对于常规助孕患者(尤其是男性因素不育)GIUT的操作简便及较低的医疗费用,或许可使其成为一个可供考虑的选择。二、研究目的:本研究旨在探讨GIUT在辅助生殖中的新应用一GIUT在多周期(≥2周期)体外助孕失败患者和第1周期体外助孕行供精GIUT患者中的临床应用前景及价值,并采用成本效果分析进行临床和卫生经济学评价。三、研究方法:第一部分利用完整的电子病历数据库对2016年9月至2018年6月期间于山东大学附属生殖医院因多周期体外助孕失败行GIUT治疗的所有女性进行详细的临床分析,分析其基线特征、促排卵情况、GIUT结局,探讨GIUT在多周期体外助孕失败患者中的临床应用前景。第二部分利用完整的电子病历数据库对2016年9月至2018年6月期间于山东大学附属生殖医院行第一周期供精GIUT治疗的所有女性进行详细的临床分析,分析其基线特征、促排卵情况、GIUT结局及移植卵子数目与结局的关系,探讨GIUT在辅助生殖中的新应用。第三部分对第二部分中采用第一周期供精GIUT助孕治疗的所有女性,根据制定的纳入标准和排除原则,筛选出因男性因素不育、男性因素合并女性配子运输障碍行第一周期供精GIUT治疗的女性,将这一部分患者群体纳入研究。同时制定了严格的配对原则,以1:3的匹配率从本院行第一周期供精IVF-ET治疗的所有女性中选择出同一年龄范围(相差≤1岁)、同样的不孕类型(原发性不孕或继发性不孕)、相同输卵管相关病变、相同的男性方面因素的女性进行配对,并尽可能排除合并其他可能影响妊娠的病变(粘膜下子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、子宫畸形、宫腔镜手术史等)的女性。分析第一周期供精GIUT组与第一周期供精IVF-ET组女性的基线特征、促排卵情况及供精GIUT/供精IVF-ET结局,并进行卫生经济学比较。卫生经济学指标与分析:本研究供精GIUT组与供精IVF组卫生经济学比较方法采用成本效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA)。四、研究结果:第一部分本研究共有47例因多周期体外助孕失败转行GIUT治疗的女性:其平均年龄偏大(34.0±4.5岁)、不孕年限较长(6.4±3.5年);既往体外助孕ART失败次数较多(3.1±1.3次),其中因受精障碍及胚胎发育潜能差转行GIUT治疗者占比大(约占76.6%);其促排卵方案中其他方案(HMG/HCG等)占比大(70.2%),平均移植卵子数目3.5±1.3个;主要观察指标临床妊娠率(21.3%)、活产率(8.5%)、流产率(8.5%)、异位妊娠率(4.3%);单周期平均费用:47例患者平均费用为:18156.8元,其中10例临床妊娠患者平均费用为:9448.08元。第二部分共有89例第1周期体外助孕行供精GIUT治疗的女性:临床分析数据显示,供精GIUT可以获得较满意的临床妊娠率(45.0%,40/89),同时多胎妊娠率也有一定程度的升高(24.7%);我们进一步分析移植卵子的数量与GIUT结局的关系,结果显示:以移植4个卵子数目为佳(其临床妊娠率比少于该数目时显著升高,当继续增加移植卵子数目时,临床妊娠率不再增加,但多胎妊娠率明显升高)。第三部分上述89例第一周期行供精GIUT助孕的女性中共有26例女性纳入研究,同时严格匹配了78例第一周期行供精IVF-ET的女性,一同纳入第三部分的研究。两组的基线特征无显著统计学差异。卫生经济学评价:(1)周期费用GIUT组明显低于IVF-ET组,两组的临床妊娠率、活产率、早产率、流产率无显著统计学差异(其中两组间临床妊娠率、流产率可能因为样本量较少导致统计学分析无差异),GIUT组成本更低。(2)第一周期行供精GIUT治疗,每获得1例临床妊娠,需花费24437.1元;每获得1例活产,需花费26658.7元。第一周期行供精IVF-ET治疗,每获得1例临床妊娠,需花费39418.8元;每获得1例活产,需花费53653.4元。四、研究结论:1.本研究中GIUT用于多周期体外助孕失败患者(尤其是胚胎发育差、体外受精障碍者)有一定的临床应用价值(临床妊娠率21.3%,10/47),亦可减轻患者的经济负担。2.第一周期体外助孕行供精GIUT的女性可获得较满意的临床妊娠率(45.0%,40/89),考虑到多胎妊娠(尤其是三胎及三胎以上妊娠)的风险,建议以移植4个卵子数目为佳,以获得较高的临床妊娠率,同时降低多胎妊娠(尤其三胎及三胎以上的妊娠)。3.对于男性因素不育、男性因素合并女性配子运输障碍的患者,第一周期行供精GIUT治疗组与第一周期行供精IVF-ET治疗组的成本效果分析显示:供精GIUT组具有更好的卫生经济学效益,因此对该部分患者群体行第一周期体外助孕治疗时,建议可以考虑优先选择进行供精GIUT治疗。