【摘 要】
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目的:在慢性皮质酮替代饮水模型以及慢性社交挫败应激模型上评价抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的抗抑郁行为学活性并探讨其可能的作用机制。方法:利用慢性皮质酮替代饮水模型,通过蔗糖偏好实验、旷场实验、强迫游泳实验、悬尾实验、新奇抑制摄食实验、新物体识别实验,评价盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的抗抑郁作用。构建慢性社交挫败应激小鼠抑郁样模型,利用社交交互实验、高架十字迷宫实验、旷场实验、新奇抑制
【基金项目】
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国家自然科学基金:基于调节GABA/Glu系统平衡研究TSPO配体YL-1PA08的抗PTSD作用机制（81773708）; 国家自然科学基金:TSPO与创伤后应激障碍（PTSD）的关系及作为其新型潜在治疗靶标的研究（81173036）
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目的:在慢性皮质酮替代饮水模型以及慢性社交挫败应激模型上评价抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的抗抑郁行为学活性并探讨其可能的作用机制。方法:利用慢性皮质酮替代饮水模型,通过蔗糖偏好实验、旷场实验、强迫游泳实验、悬尾实验、新奇抑制摄食实验、新物体识别实验,评价盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的抗抑郁作用。构建慢性社交挫败应激小鼠抑郁样模型,利用社交交互实验、高架十字迷宫实验、旷场实验、新奇抑制摄食实验、新物体识别实验等评价盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的抗抑郁作用。采用Western blot检测海马BDNF、PSD95的表达,利用免疫荧光检测海马齿状回DCX阳性细胞数。结果:YL-0919抗抑郁作用评价:在皮质酮替代饮水实验中,模型组在蔗糖偏好实验中蔗糖偏嗜度显著降低（P＜0.001）,在强迫游泳实验与悬尾实验中不动时间显著增加（P＜0.01）,在新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期显著增加（P＜0.001）,在旷场实验中心区累计停留时间明显缩短（P＜0.01）,在新物体识别实验中小鼠出现明显认知功能损伤（P＜0.001）。与氟西汀类似,YL-0919可以明显逆转上述变化。在慢性社交挫败应激实验中,与对照组相比,模型组小鼠社交交互比例分数显著下降（P＜0.01）,与模型组相比,YL-0919（2.5 mg/kg）可以显著逆转社交交互比例分数的下降（P＜0.05）;与对照组相比,模型组小鼠在新奇抑制摄食实验中的摄食潜伏期显著增加,与模型组相比,YL-0919（2.5 mg/kg）与氟西汀（10 mg/kg）均可以显著逆转上述变化（P＜0.05）;与对照组相比,在新物体识别实验中,模型组小鼠未表现出明显的认知损伤。YL-0919抗抑郁机制研究:在皮质酮替代饮水模型中,与对照组相比,模型组小鼠海马PSD95的表达显著下降（P＜0.01）,与模型组相比,YL-0919（1.25、2.5、5 mg/kg）与氟西汀（10 mg/kg）均可以显著逆转上述变化（P＜0.05）。与对照组相比,模型组小鼠海马齿状回新生神经元数量显著下降（P＜0.05）,与模型组相比,YL-0919与氟西汀均可以显著逆转上述变化（P＜0.05）。在慢性社交挫败应激模型中,与对照组相比,模型组小鼠海马BDNF与PSD95的表达显著下降（P＜0.01）,与模型组相比,YL-0919（2.5 mg/kg）与氟西汀（10 mg/kg）均可以显著逆转上述变化（P＜0.05）。与对照组相比,模型组小鼠海马齿状回DCX阳性细胞数显著下降（P＜0.05）,与模型组相比,YL-0919与氟西汀均可以显著逆转上述变化（P＜0.05）。结论:YL-0919长期给药在CORT替代饮水致抑郁样模型以及小鼠CSDS模型中具有显著的抗抑郁效应,该效应可能与促进海马神经可塑性密切相关。
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