一、研究背景盆腔内的许多器官易发肿瘤,如:直肠、结肠、子宫和前列腺。盆腔放疗是盆腔内肿瘤综合治疗的重要组成部分,其适应证包括宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和皮肤癌等。据估计全球每年有30万人接受放疗。其中盆腔放疗又占据其中的绝大多数。放疗尽管能控制肿瘤进展甚至治愈部分肿瘤,但其并发症高且治疗困难,使许多临床医生束手无策,患者放疗后生存质量显著下降。新型放疗技术的出现能从一定程度上减少放疗并发症的发生,但由于放射线具有直线穿透特性,放疗靶器官周围的组织无法完全避免放射线照射,放疗的累积效应使得医生及患者无法早期识别慢性放射性损伤,针对放射性损伤的有效预防及治疗措施无法施行。肛管直肠自身就是肿瘤的高发部位,由于临近子宫、阴道、前列腺和膀胱,放射线照射这些靶器官时,肛管直肠因其位置固定且邻近受照部位,缺乏有效防护措施,最易受放射性损伤。有近50%的盆腔放疗患者在放疗过程中或放疗后出现直肠刺激症状,其主要表现为便血、排便次数增加、排便紧迫感、疼痛、里急后重、解粘液便及大便失禁等,这些症状以往被称为“放射性直肠炎(radiation proctitis,RP)”,目前国际上逐步形成共识,将继发于盆腔放疗后非肿瘤生发的器官或组织的损害统称为“盆腔放射病(pelvic radiation disease,PRD)”,其损伤部位包括消化系统、泌尿生殖系统、皮肤、骨骼、神经和淋巴管道等。回盲部与肛管直肠是肠道的两个阀门。PRD患者需要接受肠切除的部位多数位于回盲部,回盲部在回肠与盲肠间起单向活瓣作用,延长食物在小肠内的消化时间。回盲部切除后肠道内食物容易快速进入结肠,导致营养物质消化吸收不完全。因此,肛管直肠的功能对于PRD患者显得尤为重要。然而,从PRD概念提出至今,却没有一项研究涉及PRD患者的肛管直肠功能。在对因各种原因行回盲部切除的PRD患者进行术后随访后发现,许多患者存在直肠刺激症状,甚至伴有大便失禁。这些患者不得不改变生活方式,其社会活动因而也受到了限制。以往研究认为出现直肠症状的主要机制为:1.小肠隐窝干细胞损伤→P53基因活化→细胞凋亡→肠粘膜屏障破坏→细菌移位;2.放射线导致肠道运动功能障碍→细菌过度增生;3.微血管内皮细胞损伤→血栓调节蛋白生成减少→凝血酶过度激活→血小板粘附性改变→亲血栓内皮细胞增加→闭塞性动脉内膜炎→组织缺血→TGF-β生成增加→CTGF生成增加→粘膜下纤维化→慢性放射性损伤;此外还有氧化应激等,针对PRD中直肠损伤的治疗包括药物、内镜治疗、高压氧及手术治疗,药物治疗包括抗炎、抗细菌过度增生、保护肠粘膜,促进肠粘膜营养代谢、抗氧化、中医中药等治疗,治疗手段多样,但治疗效果不佳。排便与肛管直肠周围的神经肌肉功能密切相关,以往的治疗没有考虑这个方面,这或许是PRD患者出现这些症状的重要原因,因此,本课题主要研究PRD患者的肛管直肠功能改变。二、研究目的(一)了解需手术切除病变肠管的宫颈癌伴慢性PRD患者的肛管直肠功能。(二)观察慢性PRD患者经回盲部切除术后肛管直肠功能变化,以期通过术前的肛管直肠功能评估制定手术方案,以获得良好的手术效果并改善患者的生活质量。三、研究内容纳入需行肠切除的宫颈癌伴慢性PRD患者为PRD患者组,以及门诊行肠镜检查的体检人群为对照组,两组根据年龄、性别进行配对。(一)PRD患者组的纳入标准为:1.盆腔放疗结束时间≥6月;2.盆腔原发肿瘤为宫颈癌;3.存在需手术治疗的非结直肠及肛管部位的肠道病变;4.放疗前排便功能良好。(二)PRD患者组排除标准为:1.既往有肛管、直肠部位的手术史;2.肛管直肠狭窄;3.既往有无便秘、盆底失迟缓、高血压、糖尿病、产伤、脑卒中及周围神经病史;4.术前影像学、血清血检查提示肿瘤复发、转移。(三)对照组排除标准为:1.既往有便秘、盆底失迟缓病史;2.既往高血压、糖尿病、产伤、脑卒中及周围神经病史;3.存在结直肠病变:肿瘤、狭窄、梗阻。受试者入组后录入一般资料:年龄、工作、籍贯、身高、体重、BMI、血压和心率。PRD患者组另需记录:当前疾病诊断、宫颈癌分期、宫颈癌手术术式、放疗方式、放疗剂量、放疗结束时间和既往手术史。PRD患者组抽取血常规、电解质、肝肾功能及肿瘤指标(CEA,CA199,CA125,AFP)检验。因PRD组多数患者伴随营养不良,且均存在长期不能经口进食的病变,故均给予肠外营养支持治疗。对照组口服正常饮食。对于肠道通畅的PRD患者,为保护肠粘膜,视情况给予肠内营养支持。肠道准备:PRD组患者于肠镜检查前给予123灌肠液500ml清洁灌肠3次,时间分别为肠镜检查前1天19:00,23:00,及当天清晨5:00;对照组于肠镜检查前口服磷酸二氢钠口服溶液90ml,分两次口服,每次45ml,配以750ml温开水稀释后服用,时间为肠镜检查前一天19:00点及检查当天7:00。肠镜检查:记录进镜0-15cm直肠粘膜的表现,根据维也纳直肠镜评分(vienna rectoscopy score,VRS)进行评估。肛管直肠测压:肠镜检查结束后停止应用胃肠道动力药三天,第三天清晨8:00,受试者均给予开塞露20ml納肛,排出直肠内粪便,11:00行肛管直肠测压检查,记录肛管静息压(anal resting pressure,ARP)、肛管最大收缩压(anal maximal contraction pressure,AMCP)、肛管舒张压(anal distension pressure,ADP)、直肠初始阈值(rectal initial threshold,RIT)、直肠排便感觉阈值(rectal defecation threshold,RIT)、直肠最大耐受量(rectal maximal tolerate volume,RMTV)、直肠排便压(rectal defecation threshol,RDT)以及括约肌功能长度(functional length of sphincter,FLS)。将2组的肛管测压结果纳入SPSS21.0软件进行统计学分析,PRD患者组与对照组间肛管直肠测压结果进行配对样本T检验,PRD患者组内根据VRS评分结果分成2个亚组:0-2分为轻度组,3-5分为重度组。受样本量大小的限制,2个亚组之间采用Mann-whitney U检验。记录PRD患者行病变肠段切除的手术方式,剩余小肠长度,并嘱患者于手术后3个月、6个月及1年进行随访,随访的主要内容包括:体重、血压、心率、BMI、粪便形状、每天排便次数,进食情况,肠内营养用量,是否需要肠外营养支持,是否存在便血、排便次数增加、直肠及会阴部位疼痛、里急后重、大便失禁和粘液便等直肠刺激症状。另需行血常规、电解质、肝肾功能及肿瘤指标(CEA,CA199,CA125,AFP)检验并行肛管直肠测压检查。将PRD患者肛管直肠测压结果录入SPSS21.0系统进行统计学分析,与PRD患者自身手术前肛管测压检查结果对照,肛管直肠测压检查各项结果采用重复测量方差分析,术前、术后3月、术后6月、术后1年肛管测压结果采用组内配对样本T检验。四、研究结果PRD患者的手术适应症为:肠梗阻、肠穿孔、肠瘘。PRD患者组行病变肠管切除术前,普遍存在营养不良,BMI显著低于对照组(p<0.05),PRD患者组肠镜检查结果提示:PRD患者普遍存在直肠粘膜损伤,表现为弥漫融合的毛细血管扩张、大面积溃疡或深溃疡、VRS评分为0分的仅为3例,与对照组相比,ARP、ADP、AMCP、RDP、RMTV均显著降低(p<0.05)。而RIT、RDT两组见未见显著差异(p>0.05),PRD患者的排便异常可能与放疗导致的肛管直肠肌肉损伤,直肠耐受容量减少有关。对PRD患者组VRS评分不同的亚组进行统计学分析发现,直肠轻、重度损伤亚组间肛管直肠测压检查结果各项参数无统计学差异(p>0.05),提示直肠粘膜损伤与肛管直肠肌肉损伤的严重程度不成比例。PRD患者术后3个月、6个月、1年的肛管直肠测压检查结果与术前对比提示:PRD患者术后3个月ARP、AMCP、ADP、RDP和RMTV较术前差异有统计学意义(p<0.05),术后6月ARP、AMCP、ADP、RDP、RMTV较术后3月差异有统计学意义(p<0.05),但增加幅度低于术后3月与术前的差值。术后1年与术后6月相比肛管直肠功能各项检查结果差异无统计学意义(p>0.05)。提示肛管直肠功能在术后3月改善明显,术后6月较术后3月,也有改善,但是,术后3-6月改善幅度不如术后3月较术前的改善幅度,术后一年较术后6月未见明显改善。PRD患者术后存在较多的主诉为排便次数多及里急后重。五、研究结论宫颈癌伴PRD患者普遍存在肛管直肠功能障碍,主要表现为ARP、AMCP、ADP、RDP和RMTV下降。PRD患者直肠粘膜损伤普遍存在,且损伤程度严重。PRD患者行病变肠管切除术后存在便频和里急后重可能是粘膜损伤与肛管直肠肌肉损伤共同作用的结果。宫颈癌伴PRD患者术后肛管直肠功能得到一定程度的改善,以术后第三个月最为明显,术后6月至术后1年改善幅度较术后3月不显著,可能原因为宫颈癌伴PRD患者手术前有着复杂的病理生理学改变,如营养不良、肠梗阻、肛管直肠废用、感染、盆底病变肠管粘连等,病变肠管切除术后PRD患者肠道连续性恢复,口服进食后,营养状况改善,恢复排便,肛管直肠功能得到有效锻炼,感染解除等可能与术后肛管测压结果改善有关。术后6月至术后1年改善不明显可能的主要原因为放射性损伤导致肛管直肠功能的永久性损害,因而造成药物治疗效果不佳。