1、恩格列净原料药的工艺研究恩格列净是一种治疗2型糖尿病的原料药,主要通过抑制在肾脏中表达的SGLT2来降低血浆中的葡萄糖含量,被称作SGLT2抑制剂。在现有文献的基础上,本论文选定了两条工艺路线同时进行开发和优化,并通过对比得出了最佳的工艺路线。(1)路线一的工艺研究选定以1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯为起始原料经过四步合成恩格列净的工艺路线:首先在甲苯和乙酸乙酯的混合溶剂中,以N-甲基吗啉作为缚酸剂,在4-二甲氨基吡啶的催化下,起始原料与乙酸酐发生乙酰化反应;接着得到的粗品在催化剂三氟化硼乙醚和供氢剂三乙基硅烷的作用下进行还原反应;然后还原产物在甲醇钠存在的碱性条件下醇解得白色粉末固体粗品;最后用无水乙醇和甲苯进行重结晶得到精制品恩格列净原料药。该工艺中的每一步都进行了条件的筛选与优化,提高了收率,得到的产品纯度达到了新药注册的标准。(2)路线二的工艺研究在路线一的基础上,选定与其相同的起始原料。首先在乙腈-二氯甲烷的混合体系中,三氟化硼乙醚和三乙基硅烷分别为催化剂和供氢剂,进行还原反应;接着还原产物在缚酸剂三乙胺和4-二甲氨基吡啶催化的作用下,与乙酸酐进行乙酰化反应,得到的中间体采用与路线一中相同的醇解和精制工序得到恩格列净精制品。该工艺也对每一步工序都进行了条件优化,特别是重新选择了溶剂和缚酸剂,使得成本更低,得到的产品纯度更高,符合制药标准。紧接着对两条路线的整个操作过程及所得的成品质量进行对比发现,路线一中始终有一个杂质较难除去,而路线二中并未检测出该未知杂质或是很少量,且整个操作过程多析晶、抽滤等操作,比路线一中所采用的萃取、分液、干燥、减压蒸馏浓缩等操作简单,总摩尔收率也略高于路线一,综合考虑本文选用路线二为最佳工艺路线,并进行了放大实验验证。该路线不仅各步工艺后处理操作简单,而且起始原料及试剂易得,质量稳定可靠,合成过程中毒性小,安全性能好。2、叶菌唑中间体的工艺研究叶菌唑是一种三唑类杀真菌剂,杀菌谱广泛,兼具内吸、保护和杀菌作用。在大量专利文献的基础上发现,叶菌唑的合成方法中大部分都是由2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮这个重要中间体来合成的。本论文选择2-氧代环戊羧酸乙酯为起始原料经过五步反应的工艺路线来合成这一重要中间体:首先起始原料在碳酸钾的碱性条件下甲基化,接着在稀硫酸酸性条件下进行水解脱羧,之后脱羧产物再与对氯苯甲醛反应,然后在氢化钠的作用下再次甲基化,最后通过钯碳催化加氢还原得到中间体产物。该工艺对每一步的反应条件都进行了优化,成本低,操作简单,应用价值高,适合工业化生产。